Brèves

Indépendamment de ses prérogatives au sein de l’Olympe, Artemis joue un rôle fondamental, chez nous, mortels, dans le développement du système immunitaire. Au cours de la maturation des lymphocytes T et B, les gènes codant pour les immunoglobulines et les récepteurs T de l’antigène (TCR) sont réarrangés par le processus de recombinaison V(D)J, assurant ainsi une large diversité à ces récepteurs antigéniques. Artemis est un des facteurs de la machinerie de recombinaison, également impliquée dans les processus de réparation des lésions de l’ADN; son altération entraîne un arrêt de la maturation des lymphocytes conduisant à un déficit immunitaire combiné sévère (DICS) [1]. Quatre communications parues au cours des dix derniers mois ont révélé certaines particularités intéressantes d’Artemis. (1) Artemis exerce une activité endonucléase capable d’ouvrir les épingles à cheveux (hairpins) produites lors de la phase précoce de la recombinaison V(D)J par les facteurs RAG1 et RAG2 [2]. Cette faculté requiert l’association d’Artemis à la DNA-PKcs (dont la mutation est responsable du phénotype des souris scid [severe combined immunodeficient], et sa phosphorylation par cette dernière. En l’absence de DNA-PKcs, Artemis possède une activité exonucléase intrinsèque, compatible avec son appartenance à la famille des métallo-β-lactamases [3]. L’activité de résolution des hairpins par Artemis a par ailleurs été confirmée, in vivo, puisque ces structures s’accumulent dans les thymocytes immatures des souris dont le gène Artemis a été invalidé [4]. (3) Les effecteurs de la recombinaison V(D)J et de la réparation de l’ADN représentent des gardiens de l’intégrité du génome (caretaker) et leur inactivation, dans des modèles murins particuliers, s’accompagne du développement systématique de lymphomes pro-B chez ces souris. Nous avons récemment identifié quatre patients présentant des mutations hypomorphes d’Artemis permettant le développement d’un faible nombre de lymphocytes T et B [5]. Chez deux patients, ces mutations étaient associées à une instabilité génétique et au développement de lymphomes B EBV (Epstein-Barr virus) très agressifs. Cette observation confère donc également à Artemis un rôle de caretaker. Fred Alt arrive à la même conclusion qui observe une instabilité génétique chez des souris dont le gène Artemis est invalidé [4]. Si Artemis nous dévoile quelques-uns de ses secrets, nous en savons encore bien peu sur sa fonction précise dans les processus de réparation des dommages de l’ADN, ou sur sa responsabilité dans le développement de certains cancers lorsqu’elle est altérée Il est communément admis que le diabète de type 1 résulte de la destruction par un mécanisme auto-immun des cellules β des îlots de Langerhans sur la même ligne ne pas couper, mais que les autres populations présentes dans les îlots de Langerhans sont épargnées. Ce paradigme vient d’être ébréché par un travail qui montre que les cellules de Schwann péri-insulaires, qui enveloppent les îlots et expriment des marqueurs neuronaux, sont une cible précoce de la maladie auto-immune [6]. Cette attaque des cellules de Schwann n’est ni nécessaire, ni suffisante pour l’activation de la réponse immune dirigée contre les cellules β, mais elle fait intervenir des antigènes communs aux cellules de Schwann péri-insulaires et aux cellules β, comme la décarboxylase de l’acide glutamique (GAD, glutamic acid decarboxylase), un antigène majeur de la maladie auto-immune conduisant au diabète. Une question cruciale, à laquelle ne répond pas ce travail, est donc de savoir si la réponse auto-immune dirigée contre les cellules de Schwann précède celle qui est dirigée contre les cellules β et lui sert de déclencheur, ou si c’est la situation inverse qui prévaut, ou si les deux événements sont indépendants. Les auteurs décrivent ce processus chez la souris NOD (non obese diabetic), mais il s’applique probablement …