FR:

Trois à six pour cent des gènes d’un organisme codent pour des récepteurs couplés aux protéines G, ce qui en fait la plus grande famille de protéines membranaires répertoriée à ce jour. L’analyse structurale du fonctionnement d’une classe particulière de récepteurs couplés aux protéines G, ceux de la classe III, qui regroupe notamment les récepteurs métabotropiques des deux principaux neurotransmetteurs (le glutamate et l’acide γ-aminobutyrique ou GABA), a révélé un mécanisme mettant en jeu des dimères de récepteurs. Cette observation n’est pas sans rappeler le mécanisme d’activation d’autres types de récepteurs membranaires tels que, par exemple, les récepteurs à activité tyrosine kinase de l’insuline. Ce mécanisme pourrait également s’appliquer à d’autres récepteurs couplés aux protéines G, et ouvrir de nouvelles voies d’action pharmacologique visant la régulation de ces récepteurs qui sont déjà la cible de près de la moitié des médicaments existants, quels que soient les domaines thérapeutiques considérés.

EN:

G-protein coupled receptors (GPCRs) represent the largest membrane proteins family in animal genomes. Being the receptors for most hormones and neurotransmitters, these proteins play a central role in intercellular communication. GPCRs can be classified into several groups based on the sequence similarity of their common structural feature: the heptahelical domain. The metabotropic receptors for the main neurotransmitters glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA) belong to the class III of GPCRs, together with others receptors for Ca²⁺, for sweet and amino acid taste compounds and for some pheromones, as well as for odorants in fish. Besides their transmembrane heptahelical domain responsible for G-protein activation, most of class III receptors possess a large extracellular domain responsible for ligand recognition. The recent resolution of the structure of this binding domain of one of these receptors, the mGlu1 receptor, together with the recent demonstration that these receptors are dimers, revealed an original mechanism of activation for these GPCRs. Such data open new possibilities to develop drugs aimed at modulating these receptors, and raised a number of interesting questions on the activation mechanism of other GPCRs.

FR:

Le complexe sensitif du trijumeau intègre, dans le tronc cérébral, les informations somesthésiques (mécaniques, thermiques, proprioceptives) en provenance de la sphère orofaciale et des méninges. Au cours des dernières années, l’existence d’une double représentation de la douleur dans le complexe sensitif du trijumeau, au niveau des sous-noyaux caudal et oral, a été établie. L’essentiel du message douloureux est véhiculé par les fibres périphériques de type C qui se terminent dans le sous-noyau caudal. Ce dernier active à son tour les neurones nociceptifs du sous-noyau oral, qui ont des propriétés similaires à celles des neurones de la couche V de la corne dorsale de la moelle épinière. Un tel système constitue un excellent modèle pour étudier in vivo les mécanismes segmentaires d’activation et de modulation des messages nociceptifs. Il a permis de montrer qu’il existe au niveau segmentaire un ajustement permanent de l’amplification du message nociceptif sous la dépendance des récepteurs du glutamate de type NMDA (N-méthyl-D-aspartate). Le complexe sensitif du trijumeau transmet les messages nociceptifs vers un ensemble de régions corticales, l’amygdale ou l’hypothalamus, par l’intermédiaire de relais situés dans le thalamus, la formation réticulée bulbaire, le noyau parabrachial et le noyau du faisceau solitaire. Ces structures participent à l’intégration des différents aspects de la douleur: sensori-discriminatif, moteur, végétatif, émotionnel. Les aires corticales fonctionnent par le biais d’interactions réciproques avec le thalamus et d’une modulation directe des relais pré-thalamiques. Le dérèglement des divers mécanismes de modulation constitue probablement un élément clé de la physiopathologie des douleurs chroniques trigéminales.

EN:

The brainstem trigeminal complex integrates somatosensory inputs from orofacial areas and meninges. Recent studies have shown the existence of a double representation of pain within the brainstem, at the level of both caudalis and oralis subnuclei. Noxious messages are mainly conveyed by C-fibers that activate the subnucleus caudalis neurons. These neurons in turn activate the subnucleus oralis whose neurons share similar features with the deep spinal dorsal horn neurons. In contrast with the nearness of the laminar organization of the dorsal horn, the vertical organization of the trigeminal complex offers an easier access for the study of segmental mechanisms of nociceptive processing. This model allowed us to show the existence of subtle NMDA-related mechanisms of segmental nocious processing. The trigeminal complex conveys nociceptive messages to several brainstem and thalamic relays that activate a number of cortical areas responsible for pain sensations and reactions. Cortical processing is sustained by reciprocal interactions with thalamic areas and also by a direct modulation of their pre-thalamic relays. The dysfunction of these multiple modulatory mechanisms probably plays a key role in the pathophysiology of chronic trigeminal pain.

FR:

Le système nerveux des vertébrés est bien plus complexe, et moins facile d’approche, que celui d’organismes modèles comme la mouche et le nématode. Dans cet article, nous présentons un système sensoriel de vertébré de structure simple, accessible à l’expérimentation, et approprié pour une étude génétique: la ligne latérale du poisson zèbre. Notre travail récent sur le développement de ce système a mis en évidence le rôle majeur joué par les migrations cellulaires et nous a permis de montrer que certains des facteurs contrôlant ces migrations sont semblables aux facteurs responsables de la formation de métastases dans certains types de cancers humains. Ce parallélisme illustre une fois de plus la remarquable conservation des mécanismes du développement et des gènes qui les sous-tendent dans tout le règne animal.

EN:

The nervous system of vertebrates is more complex and less tractable than that of current model organisms such as the fly and the nematode. Here we present a vertebrate sensory system which is structurally simple, experimentally accessible and genetically suitable: the lateral line of the zebrafish. We review our recent work on the development of this system, with a particular emphasis on the migration events that shape the pattern of sense organs. Some of the factors involved in these migration events turn out to be similar to the factors that direct the formation of metastases in specific types of human cancers, illustrating once again the remarkable conservation of developmental mechanisms and genes throughout the animal kingdom.

FR:

L’attention et la préparation motrice sont deux processus intimement liés dans la vie de tous les jours. On peut cependant les dissocier au laboratoire pour en étudier les fondements neuronaux. Ce faisant, il a été mis en évidence que des neurones qui déchargent en relation avec l’attention ou avec la préparation motrice existent dans de nombreuses structures cérébrales chez le singe, notamment dans les cortex préfrontal et prémoteur. Examinées de près, ces deux régions se différencient, d’une part, par les proportions de neurones liés à l’un ou l’autre processus et, d’autre part, par l’information contenue dans ce qu’on appelle l’activité « préparatoire ». Celle-ci reflète des processus de sélection sensorielle dans le cortex préfrontal (attention/mémoire spatiale) et de sélection de l’action dans le cortex prémoteur. Deux régions du cortex prémoteur peuvent être distinguées en fonction de leur implication relative dans les processus d’attention: la région antérieure, dont la fonction s’apparente à celle du cortex préfrontal, et la région postérieure, à fonction plutôt motrice. Une étude en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) indique que la spécialisation fonctionnelle au sein du cortex prémoteur dorsal est commune au singe macaque et à l’homme.

EN:

Attention and motor preparation are two intimately linked processes. However, they can be dissociated in the laboratory in order to study their neuronal basis. Behavioral neurophysiology has thus shown that neurons that discharge in relation with attention or with motor preparation (or intention) exist in a variety of brain regions in the monkey, especially the prefrontal and premotor cortices. When examined more carefully, these two regions appear different in both the proportion of cells that respond during attention versus intention, and in the information coded in the so-called «preparatory activity». This activity reflects sensory selection in the prefrontal cortex (spatial attention/memory), motor selection in the premotor cortex. Furthermore, two regions in the dorsal aspect of premotor cortex can be distinguished on the basis of their relative involvement in attention: a rostral (anterior) region, functionally close to prefrontal cortex, and a caudal one, which appears functionally close to motor cortex. Using an experimental design derived from monkey experiments, a functional magnetic resonance imaging (fMRI) study recently indicated that the functional specialization within the premotor cortex is similar in monkey and man.

FR:

La chorée de Huntington est une maladie neurodégénérative héréditaire dominante, caractérisée par l’apparition progressive d’une dyskinésie, de déficits cognitifs et de troubles émotionnels. Près d’une décennie après l’identification du gène et de la mutation responsable de cette maladie, celle-ci reste incurable. Néanmoins, le développement de modèles transgéniques a permis une avancée majeure dans la connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires précoces de la maladie. La mutation conduirait à un dérèglement de la transcription, à une altération de la dégradation des protéines défectueuses par les protéasomes, ainsi qu’à des processus excitotoxiques et à un dysfonctionnement des mitochondries. Cet article souligne les apports récents de l’utilisation de modèles transgéniques chez la souris et chez la drosophile dans la compréhension de la pathogénie et dans l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

EN:

Huntington’s disease is an hereditary dominant neurodegenerative disorder clinically characterised by progressive dyskinesia, cognitive decline and psychiatric disturbances. One decade after the identification of the gene whose mutation is responsible for the disease, this pathology remains incurable. However, major insights into early cellular and molecular basis of Huntington’s disease have arisen from transgenic models. Transcriptional dysregulation, abnormal degradation of misfolded proteins as well as excitotoxic processes and mitochondrial dysfunction are involved in Huntington’s disease. The present review discusses the recent insights gained from mouse and Drosophila models towards the understanding of pathogenesis and the development of new therapeutic tools.

FR:

Le cholestérol est une molécule aux multiples facettes, remplissant des fonctions essentielles pour l’organisme et impliquée dans diverses maladies. Cependant, son rôle dans le système nerveux central reste obscur. Nos travaux réalisés sur des cultures de neurones hautement purifiés à partir du système nerveux central de rongeurs suggèrent que, durant le développement cérébral, les neurones réduisent leur synthèse de cholestérol et l’importent des astrocytes via des lipoprotéines. Les neurones utilisent ce cholestérol d’origine gliale afin de former de nombreuses synapses fonctionnelles. Ces observations conduisent à de nouvelles hypothèses quant au rôle du cholestérol dans le SNC et à la fonction des astrocytes comme producteurs du cholestérol. Afin de vérifier ces hypothèses, de nouvelles études clarifiant les fonctions du cholestérol dans le cerveau et lors de maladies neurodégénératives seront nécessaires.

EN:

Cholesterol is a multifacetted molecule, which serves as essential membrane component, as cofactor for signaling molecules and as precursor for steroid hormones. Despite intense research on the diverse aspects of cholesterol, the role of cholesterol in the nervous system is still little understood. Our recent studies on primary cultures of highly purified neurons from the rodent central nervous system (CNS) suggest that during development, neurons reduce or even abandon cholesterol synthesis and import cholesterol from astrocytes via lipoproteins. Neurons use the glia-derived cholesterol to form numerous and efficient synapses. This provokes new ideas about the role of astrocytes as cholesterol producers and about the function of cholesterol in the CNS and its involvement in neurodegenerative diseases.

FR:

Chez les mammifères, les liens entre la mère et le nouveau-né sont d’une importance fondamentale dans le développement harmonieux de la progéniture. Cela rend les modèles murins de séparation mère/nouveau-né d’un grand intérêt dans le cadre des hypothèses neuro-développementales des affections psychiatriques. Des séparations longues tendent à installer, chez le raton devenu adulte, des troubles anxieux, « dépressifs », et une conduite de dépendance aux drogues. Les analyses neurobiologiques montrent une perturbation de nombreux systèmes neuronaux limbiques, en particulier neuropeptidergiques, dont l’explication pourrait se trouver dans l’impact du stress précoce sur le développement cérébral. La mise en place de modèles prenant en compte les facteurs environnementaux précoces pourrait contribuer à une meilleure prévention/prédiction des troubles mentaux et améliorer nos stratégies thérapeutiques.

EN:

Numerous animal models of early stress are currently being developed because early stress results in long-term disruptions of neuronal functions and the development of long-term behavioral disorders. These models should allow to study the concept of vulnerability applied to psychiatric disorders. The fundamental importance of the bond between the mother and the offsprings, in all mammalian species, for the development of the new-born, point to the great interest of animal models of mother/pups separation. Long periods of deprivation tend to result in anxiety, depressive-like behaviors and drug addiction in adult rats. Neurobiological studies have shown that several neuronal systems, in particular neuropeptidergic systems in the limbic structures of the brain, are disrupted, possibly due to the effects of early stress on neurodevelopment. Models evaluating the impact of early environmental factors should help to improve the prevention and prediction of psychiatric disorders and to develop new therapeutic strategies.

FR:

La maladie de Parkinson est caractérisée par la mort progressive et préférentielle des neurones dopaminergiques de la substantia nigra et la présence d’inclusions protéiques ubiquitinylées, les corps de Lewy. Durant ces six dernières années, quatre gènes impliqués dans de rares formes familiales de maladie de Parkinson ont été identifiés: des mutations des gènes de l’α-synucléine et de l’ubiquitine hydrolase UCH-L1 (ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1) sont associées à des formes autosomiques dominantes, tandis que des mutations des gènes de la parkine et de DJ-1 sont responsables de formes autosomiques récessives. Un gain de fonction toxique, associé à l’assemblage de l’α-synucléine en fibrilles insolubles de type amyloïde, pourrait rendre compte de la mort neuronale dans les syndromes parkinsoniens dus à des mutations du gène de l’α-synucléine. En revanche, une perte de fonction serait à l’origine de la maladie de Parkinson provoquée par des mutations des gènes de la parkine et d’UCH-L1, deux enzymes clés de la voie protéolytique ubiquitine-protéasome. La présence d’α-synucléine, de parkine et d’UCH-L1 dans les corps de Lewy suggère qu’un dysfonctionnement des voies de repliement et de dégradation des protéines pourrait jouer un rôle non seulement dans les formes familiales de maladie de Parkinson, mais également dans la forme sporadique, plus fréquente.

EN:

Parkinson’s disease is characterized by the progressive and selective loss of the dopaminergic neurons in the substantia nigra and the presence of ubiquitinated protein inclusions termed Lewy bodies. In the past six years, four genes involved in rare inherited forms of Parkinson’s disease have been identified: mutations in the α-synuclein and ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1 genes (UCH-L1) cause autosomal dominant forms, whereas mutations in the Parkin and DJ-1 genes are responsible for autosomal recessive forms of the disease. A toxic gain of function related to the ability of α-synuclein to assemble into insoluble amyloid fibrils may underlie neuronal cell death in parkinsonism due to α-synuclein gene mutations. In contrast, loss of protein function appears to be the cause of the disease in parkinsonism due to mutations in the genes encoding Parkin and UCH-L1, which are key enzymes of the ubiquitin-proteasome pathway. The presence of α-synuclein, Parkin and UCH-L1 in Lewy bodies suggests that dysfunction of pathways involved in protein folding and degradation is not only involved in the pathogenesis of familial Parkinson’s disease, but could also play a role in the frequent sporadic form of the disease (idiopathic Parkinson’s disease).

FR:

Une revue des travaux récents sur l’approche de certains symptômes de la schizophrénie par les méthodes de la neuropsychologie et de la neuro-imagerie fonctionnelle est présentée. Ces travaux apportent une double contribution: d’une part, ils permettent de resituer certains symptômes présentés par ces malades dans le cadre d’un désordre d’une fonction cognitive définie, la reconnaissance de soi; d’autre part, ils mettent en évidence des modifications de la connectivité au sein des réseaux nerveux impliqués dans ce type de fonction.

EN:

This article present a review of recent work on cognitive neuroscience approaches of schizophrenia. Some of the symptoms displayed by schizophrenic patients can be reconsidered within the framework of disorganization of well identified cognitive functions, like self-recognition. Neuroimaging techniques can reveal in these patients disruption of neural networks normally involved in such functions.