Micro-ARN : ribo-régulateurs de l’homéostasie du glucose Glucose homeostasis ribo-regulated by microRNA

Depuis peu, les petits ARN non codants (ARNnc), molécules cellulaires apparemment superflues, se sont révélés essentiels dans la régulation des gènes. En particulier, les micro-ARN (miARN, ARNnc d’environ 21 à 22 nucléotides) sont impliqués dans le contrôle du développement, la différenciation des cellules souches en cellules neuronales et adipocytes ainsi que dans l’apoptose, la prolifération et le cancer [1, 2]. L’étude de Poy et al., parue en 2004 dans la revue Nature [3], souligne l’implication des miARN dans une autre fonction spécialisée : l’exocytose, étape finale de la sécrétion régulée par les cellules. Les auteurs démontrent que la sécrétion d’insuline par les cellules β des îlots de Langerhans est contrôlée par le miR-375 fortement exprimé dans ce micro-organe. L’insuline étant l’hormone qui régule la glycémie, cela impliquerait qu’un dérèglement du miR-375 pourrait engendrer le développement du diabète de type 2 (T2D). Cette maladie métabolique est souvent associée à une insulinorésistance des tissus cibles ainsi qu’à un dysfonctionnement des cellules β alors réfractaires à la libération d’insuline lors d’une stimulation par le glucose [4]. L’exocytose de l’insuline est régulée par le Ca²⁺, l’AMPc et les dérivés phospholipidiques qui agissent comme messagers secondaires sur l’amarrage, l’activation et la fusion des vésicules avec la membrane plasmique [5]. À la suite de l’entrée du glucose et de son catabolisme dans les cellules β, les mitochondries produisent de l’ATP, diminuant ainsi la perméabilité des canaux potassiques ATP-dépendants. L’accumulation sous-membranaire d’ions K⁺ provoque la dépolarisation de la cellule, l’ouverture des canaux calciques et l’entrée du Ca²⁺, stimulant ainsi la sécrétion d’insuline. L’ATP est également essentiel pour le mouvement des granules d’insuline vers la membrane plasmique : il maintient un réservoir libérable sur stimulation, processus nécessitant la présence de microtubules et de filaments d’actine (F-actine). En outre, cette F-actine forme un réseau dense au niveau de la membrane des cellules endocrines, appelé cortex, qui serait impénétrable par les granules sécrétoires s’il n’était pas constamment réorganisé par une dépolymérisation/repolymérisation active de la F-actine [6]. Toutes les étapes de la sécrétion d’insuline (production d’insuline et biosynthèse des protéines granulaires) sont étroitement contrôlées au niveau de la transcription, de la stabilité des ARNm et de la traduction, assurant ainsi une réponse rapide à la demande physiologique d’insuline [7, 8]. Bien que les miARN aient été décrits chez C. elegans, il y a déjà 13 ans, leur présence chez les vertébrés n’a été confirmée qu’en 2001 [9]. Chez les mammifères, les précurseurs pré-miARN double brin sont transcrits à partir de gènes et séquentiellement transformés en miARN de 21-22 nucléotides par deux enzymes, Drosha et Dicer. Les miARN sont ensuite modifiés et transformés en simple brin par une hélicase, associés au complexe RISC (RNA-induced silencing complex) puis acheminés vers la région 3’ non codante (3’UTR) des ARNm cibles. La complémentarité imparfaite entre les séquences miARN et ARNm inhibe l’initiation de la traduction [10]. À ce jour, 3 518 miARN sont déposés dans la banque de données miRBase (http://microrna.sanger.ac.uk), dont 326 ont été identifiés chez l’humain, 249 chez la souris et 195 chez le rat [11]. Une analyse in silico suggère qu’approximativement 20 % des gènes humains sont potentiellement régulés par les miARN [12]. Le défi est maintenant de valider ces différentes cibles et de définir l’impact fonctionnel des miARN sur la physiologie cellulaire. Poy et al. ont commencé à en explorer les méandres en se concentrant sur le miR-375, un des miARN qu’ils ont identifié comme le plus abondamment exprimé dans les îlots de Langerhans et les lignées de cellules β pancréatiques. La surexpression du miR-375 dans les cellules MIN6 inhibe la …