La maladie d’Alzheimer est la forme la plus courante de démence chez les humains. Cette maladie est caractérisée par la présence de dépôts de peptide β-amyloïde (βA) dans le parenchyme du cerveau et le réseau microvasculaire. Ces dépôts extracellulaires sont aussi connus sous le nom de plaques amyloïdes ou plaques séniles. Le développement des plaques va de pair avec le déficit cognitif, cependant le mécanisme exact en cause dans la mort des neurones qui s’ensuit et qui marque la maladie reste aujourd’hui encore hypothétique et fortement débattu comme en témoignent les nombreuses publications sur le sujet. Les corps amyloïdiens sont toujours accompagnés de microglies, les cellules immunitaires du cerveau. Beaucoup d’études ont démontré la présence de microglies dans les amas amyloïdes de cerveaux humains et de souris transgéniques exprimant la maladie [1-3]. Le rôle de ces cellules dans la progression des plaques séniles et du déficit cognitif représente actuellement un sujet très discuté. Les plaques séniles de souris transgéniques APP (β-amyloid precursor protein) (ces souris portent l’APP humaine mutée et développent la maladie après 15 mois) sont constituées de microglies dont les ramifications atteignent le centre de la plaque, ce qui remet grandement en question l’idée selon laquelle ces cellules n’infiltrent pas la forme sphérique des agrégats extracellulaires [4]. On peut remarquer que ce phénomène ne se limite pas seulement à quelques plaques, mais touche la très grande majorité des corps amyloïdiens (Figure 1). Nous avons voulu déterminer l’origine de ces cellules et greffer des souris APP/PS1 (Presenilil 1) : irradiées avec des cellules souches de la moelle osseuse marquées avec la protéine GFP (green fluorescent protein), ces souris expriment deux transgènes mutés et développent la maladie plus rapidement, c’est-à-dire après 6 mois. Nous avons observé que les microglies résidantes étaient attirées vers les plaques peu après le développement de la maladie. De leur côté, les cellules provenant de la moelle osseuse infiltrent les dépôts amyloïdiens seulement lorsque ceux-ci atteignent un certain volume. Cependant, ce processus de recrutement est très dynamique et semble disparaître chez les animaux plus âgés. Ce résultat est fort intéressant, puisqu’il suggère que les plaques sont constituées de deux types de cellules microgliales : les résidantes et celles qui sont originaires de la moelle osseuse. Ces dernières sont attirées durant une période précise de la maladie, tandis que les cellules microgliales résidantes sont associées à la βA tout au long de la progression de la maladie. Les isoformes βA40 et βA42 se chargent de la transmigration des monocytes vers le tissu cérébral. Ces protéines favorisent la production de molécules inflammatoires sécrétées par les cellules microgliales et endothéliales. Ces dernières produisent des chimiokines qui amorcent la transmigration cellulaire vers le foyer inflammatoire et ainsi attirent ces nouvelles microglies immunocompétentes et phagocytaires (Figure 2). Par conséquent, ces cellules sont tout à fait en mesure d’éliminer les protéines toxiques du système nerveux central, mais elles n’effectuent ce travail que durant une très courte période. De plus, les microglies résidantes ne possèdent que peu – et parfois pas – cette capacité phagocytaire pour la βA. D'où vient maintenant la controverse sur les propriétés neurodégénératives des microglies ? L’analyse des cerveaux se fait malheureusement lorsque le patient est décédé et, dans bien des cas, dans les phases très tardives de la maladie. Notre étude démontrant un recrutement très transitoire des cellules phagocytaires du sang peut sans doute expliquer pourquoi les différentes analyses histopathologiques infirment la présence de βA dans les microglies et dénient à ces dernières la capacité de produire des molécules inflammatoires. Il faut noter que ceci est aussi le …
Parties annexes
Références
- 1. Dickson DW, Farlo J, Davies P, et al. Alzheimer’s disease. A double-labeling immunohistochemical study of senile plaques. Am J Pathol 1988 ; 132 : 86-101.
- 2. Malm TM, Koistinaho M, Parepalo M, et al. Bone-marrow-derived cells contribute to the recruitment of microglial cells in response to beta-amyloid deposition in APP/PS1 double transgenic Alzheimer mice. Neurobiol Dis 2005 ; 18 : 134-42.
- 3. Stalder AK, Ermini F, Bondolfi L, et al. Invasion of hematopoietic cells into the brain of amyloid precursor protein transgenic mice. J Neurosci 2005 ; 25 : 11125-32.
- 4. Simard AR, Soulet D, Gowing G, et al. Bone marrow-derived microglia play a critical role in restricting senile plaque formation in Alzheimer’s disease. Neuron 2006 ; 49 : 489-502.