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La bactérie Shigella est la cause de la dysenterie bacillaire qui touche chaque année environ 150 millions de personnes à travers le monde, parmi lesquelles un million décèderont, dont une majorité d’enfants [1]. Lors d’une infection, Shigella envahit le cytoplasme des cellules cibles, les cellules épithéliales et les macrophages. La bactérie utilise alors le cytosquelette de la cellule hôte pour se déplacer et pour se propager d’une cellule à l’autre. Une très forte réaction inflammatoire se produit au niveau de la muqueuse colique, en particulier lors du recrutement massif de polynucléaires neutrophiles [2].

Shigella possède un grand plasmide de virulence qui code pour les quatre gènes requis pour l’invasion IpaA, IpaB, IpaC et IpaD (invasion plasmid antigen); ceux-ci sont ensuite exportés par un système de sécrétion dit de type III, ne comprenant pas moins de 30 protéines et présent chez plusieurs bactéries entéropathogènes [3]. Les neutrophiles ont la capacité de phagocyter, puis de détruire les micro-organismes mais les enzymes-clés de cette destruction restent mal connus.

Un travail récent indique que l’ajout de quantités croissantes d’extraits de neutrophiles enrichis en granules [4] permet la dégradation des protéines IpaA, IpaB et IpaC, sans agir sur d’autres compartiments puisque ni la protéine OmpA (outer-membrane protein A) de la membrane externe, ni la MBP (maltose-binding protein) du périplasme, ni la protéine cytosolique RecA (recombinase A) ne sont affectées. Sur la base d’inhibitions spécifiques, soit de nature chimique avec des dérivés chloro-méthyl-cétones [5], soit biologiques en présence de protéine SLPI (secretory leukocyte protease inhibitor), il est à présent établi que la protéine responsable de la lyse des antigènes virulents IpaA, IpaB et IpaC est l’élastase du polynucléaire neutrophile [4]. En fait, l’élastase purifiée des neutrophiles est capable de cliver ces facteurs de Shigella à des concentrations de l’ordre du micromolaire, soit à une dose 1000 fois inférieure à celle requise pour la dégradation d’autres protéines bactériennes comme OmpA ou RecA [4]. En revanche, la cathepsine G, une autre protéase à sérine présente dans les granules des neutrophiles, n’a aucun effet sur la protéolyse des IpaA, IpaB ou IpaC.

Le site reconnu par l’élastase étant très peu spécifique (un résidu valine ou alanine en position P1), quel mécanisme explique la restriction d’action de l’enzyme? L’action de l’élastase n’est pas due à un simple effet de masse. D’abord, l’élastase ne peut pas accélérer en amont le système bactérien de sécrétion protéique puisqu’elle n’affecte aucun composant de l’appareil de type III présent chez Shigella [4]. Ensuite, une analyse fine en spectrométrie de masse de type MALDI-TOF (matrix-assisted laser desorption/ionization - time-of-flight) ne montre aucune variation d’activité lorsque les facteurs de virulence sont majoritaires en quantité protéique [4].

L’infection par Shigella de neutrophiles entiers confirme la dégradation en 10 minutes des mêmes protéines. En parallèle, la cytotoxicité de Shigella sur les neutrophiles d’origine humaine est fortement augmentée lorsque l’élastase est inhibée chimiquement [4].

Bien que les neutrophiles murins ne possèdent pas les mêmes composants anti-microbiens que les neutrophiles humains, le modèle est utile: en effet, l’utilisation de souris invalidées pour le gène de l’élastase des neutrophiles et infectées par Shigella permet de déterminer qu’en l’absence de cette enzyme, 12 % des bactéries sont localisées hors du phagolysosome, libres dans le cytoplasme des neutrophiles murins [4]. Par comparaison, chez les animaux normaux, les bactéries Shigella sont toutes visualisées dans le phagosome des neutrophiles. En outre, la localisation subcellulaire d’une forme non virulente de Shigella dans les neutrophiles de souris invalidées pour l’élastase, ou dans des neutrophiles humains pré-traités avec l’inhibiteur de l’élastase, est identique à celle des formes virulentes de la bactérie [4]. Ainsi, lorsque l’élastase des neutrophiles est inhibée soit pharmacologiquement, soit génétiquement, la bactérie Shigella peut échapper aux phagosomes.

Mais, hors de ce contexte particulier, l’élastase des neutrophiles est aussi capable de dégrader les facteurs de virulence issus de deux autres bactéries à Gram négatif, Salmonella et Yersinia [4]. Il était connu que l’élastase intervenait au niveau tissulaire [6], pouvait cliver plusieurs molécules de la matrice extra-cellulaire ou activer des peptides anti-microbiens, mais c’est la première fois qu’elle est décrite comme ciblant spécifiquement les facteurs de virulence de plusieurs bactéries très pathogènes. Ce travail constitue donc un point de départ important pour une approche endogène de la lutte anti-bactérienne.