Activer un signal β-caténine dans le foie est oncogénique Activating a β-catenin signal in the liver is oncogenic

Associée aux facteurs de risque majeurs que sont les hépatites virales B et C (en augmentation constante dans le monde occidental), et les hépatites alcooliques, une recrudescence de cancers primitifs du foie est actuellement observée. Ces carcinomes hépatocellulaires (CHC) se développent tardivement sur des foies cirrhotiques et sont de mauvais pronostic. Cette carcinogenèse est encore mal comprise à l’échelle moléculaire, et jusqu’il y a quelques années, deux grandes voies de signalisation, p53 et Rb, étaient décrites comme étant fréquemment inactivées. La modélisation chez la souris était prometteuse, permettant d’évaluer, à long terme, l’effet d’une mutation génétique unique. Cependant, la létalité précoce des modèles murins d’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs p53 et Rb ne permit pas d’évaluer le rôle oncogénique de ces invalidations dans le foie [1]. En revanche, des tumeurs hépatiques purent être détectées chez d’autres souris exprimant dans le foie l’oncogène c-myc [2, 3], fréquemment amplifié dans les CHC. La voie de signalisation Wnt/β-caténine joue un rôle clé pour déterminer des choix de destin cellulaire au cours du développement embryonnaire et pour l’autorenouvellement de cellules souches chez l’adulte : dans ces deux cas, les facteurs sécrétés Wnt sont capables d’induire une cascade d’événements dont la β-caténine est l’effecteur principal (Figure 1). En 1997, cette signalisation fut impliquée dans la cancérogenèse puisqu’il était découvert que le gène Apc (adenomatous polyposis coli) devait son rôle suppresseur de tumeur à sa participation à la dégradation de la β-caténine [4, 5]. Apc étant inactivé dans plus de 80 % des cancers colorectaux, une activation aberrante d’un signal β-caténine était donc l’événement majeur mais aussi initiateur de ces cancers. Tirant parti de ces résultats, il fut montré dans l’équipe que des mutations du gène codant pour la β-caténine, stabilisatrices de la protéine et l’entraînant donc vers une signalisation aberrante et continue, était rencontrée dans 25 % des CHC chez l’homme, et 50 % des CHC chez les souris sur-exprimant c-myc [6]. Il est maintenant admis qu’une activation du signal β-caténine, mise en évidence par son accumulation cytosolique et/ou nucléaire (Figure 2) concerne 30 à 40 % des CHC chez l’homme [7] : elle est due principalement à des mutations du gène β-caténine lui-même, mais peuvent survenir également des inactivations plus rares du gène suppresseur de tumeur AXIN1, alors que les cas d’inactivation d’APC sont exceptionnels. Le groupe de J. Zucman-Rossi a pu montrer que la voie β-caténine, quand elle est activée par une mutation du gène β-caténine, définissait une voie de cancérogenèse particulière survenant en dehors d’un contexte d’hépatite virale B et surtout associée à peu d’instabilités chromosomiques [8] (Figure 1). Les deux autres grandes voies, notamment celle de p53, intervenant dans le cadre d’une hépatite virale B, sont, quant à elles, associées à un contexte chomosomique très instable faisant intervenir de nombreuses pertes alléliques, favorisant la perte de gènes suppresseurs de tumeurs. C’est bien entendu ce qu’il restait à démontrer, et c’est ce à quoi s’employa notre groupe ces dernières années, tout d’abord en développant un modèle murin de transgenèse additionnelle où l’expression d’un mutant stable de β-caténine était ciblée dans le foie. Malheureusement, ces souris mouraient rapidement à la suite du développement d’une hépatomégalie importante [9]. Une collaboration avec M. Giovannini nous permit alors de créer un modèle d’invalidation hépato-spécifique bi-allélique du gène Apc, en utilisant la stratégie Cre-loxP (Figure 2) [10]. Par l’injection intraveineuse d’une forte dose d’adénovirus codant pour la recombinase Cre, nous étions capables d’invalider Apc et d’activer la signalisation β-caténine dans quasiment tous les hépatocytes. Cette invalidation massive reproduisait strictement le phénotype d’hépatomégalie et de mort rapide des souris …