L’immunothérapie adoptive des tumeurs solides enfin réhabilitée Adoptive immunotherapy in cancer: new hopes

Des modèles animaux de tumeurs expérimentales ont montré que le transfert (qualifié de transfert adoptif) de lymphocytes T spécifiques d’antigènes de tumeurs pouvait induire une immunité passive, capable d’empêcher le développement de cellules cancéreuses greffées ou même d’éradiquer des métastases établies de ces cancers. Avant même l’identification d’antigènes de tumeurs humaines, le groupe de Steven Rosenberg aux États-Unis avait testé cette approche chez l’homme. Pour cela, il avait induit la prolifération des TIL (tumor infiltrating lymphocytes, lymphocytes T qui infiltrent la tumeur) infiltrant des mélanomes malins, tumeurs souvent riches en lymphocytes T spécifiques d’antigènes tumoraux, et les avait réinjectés au patient [1] (Figure 1). Pendant de nombreuses années, il fut cependant impossible non seulement de connaître le nombre exact de TIL spécifiques de tumeurs qui étaient réellement injectés dans ces essais, mais aussi d’apprécier leur capacité de migration dans la tumeur, puisque ces cellules étaient administrées par voie intraveineuse, donc à distance de la tumeur. La pertinence d’un tel traitement se fondait sur la seule évaluation clinique. Les difficultés techniques rencontrées par nombre de centres dans l’amplification des TIL, et surtout l’absence de résultats cliniques probants dans beaucoup de ces essais, avaient remis en cause le principe même de la thérapie adoptive pour le traitement des tumeurs solides. Or, trois études récentes (dont une émanant à nouveau du groupe de S. Rosenberg [2]) ravivent l’intérêt pour la thérapie adoptive [2-5]. En effet, depuis les premiers essais, des méthodes de quantification des lymphocytes T spécifiques d’antigènes ou d’épitopes ont été mises au point, et deux de ces études [2, 3] établissent que les lymphocytes T spécifiques d’antigènes de mélanome, sélectionnés et multipliés in vitro, puis réinjectés, peuvent survivre plusieurs semaines chez le patient et migrer dans la tumeur. Les trois études apportent des preuves cliniques de l’efficacité thérapeutique d’un tel transfert dans le traitement du mélanome malin. Il a été établi, dans des modèles animaux, que la thérapie adoptive des tumeurs est plus efficace si elle est précédée d’un traitement immunosuppresseur [6]. Le groupe de S. Rosenberg a donc testé l’effet d’un tel conditionnement sur l’efficacité clinique des TIL, chez des patients atteints de mélanome métastatique. Une déplétion lymphocytaire sévère est obtenue par l’injection de cyclophosphamide puis de fludarabine. Les TIL spécifiques sont ensuite injectés par voie intraveineuse à ces patients, en association avec de fortes doses d’interleukine-2 (IL-2). Les résultats de cette étude sont rapportés dans la revue Science [2]. Ils montrent que les TIL injectés peuvent survivre plus de 4 mois, se multiplier et migrer dans la tumeur. Sur le plan clinique, une régression complète, partielle (diminution de la taille de toutes les tumeurs égale ou supérieure à 50 %) ou mixte (diminution de certaines tumeurs associée à la croissance ou à l’apparition d’au moins une autre) est obtenue chez 6 patients sur 13. Cinq patients, dont trois chez lesquels la tumeur a régressé, ont développé une réponse auto-immune dirigée contre des cellules pigmentaires, induisant un vitiligo (zones cutanées dépigmentées) ou une uvéite. Une étude plus approfondie, réalisée chez deux de ces patients, montre que, malgré la polyclonalité des TIL injectés, c’est une population monoclonale de lymphocytes T CD8⁺ qui survit, et se multiplie dans le sang, jusqu’à représenter la majorité des lymphocytes T CD8⁺ circulants, pendant plusieurs mois. De plus, dans les deux cas, le clone survivant colonise les tumeurs et est spécifique du même antigène de mélanome MART-1/Melan-A, également exprimé par les cellules pigmentaires saines (présentes dans la peau et dans la rétine). Ces observations suggèrent que les réactions auto-immunes et les régressions tumorales, qui sont associées chez ces deux patients, résultent …