La fièvre récurrente du paludisme : un atout majeur pour le parasite Recurrent fever in malaria : a main advantage for Plasmodium falciparum ?

Le paludisme, et principalement l’infection par Plasmodium falciparum, reste une des causes majeures de morbidité et de mortalité dans le monde, responsable de la mort de près de deux millions d’individus chaque année, surtout en Afrique subsaharienne. La complexité de cette maladie et le développement progressif de résistances aux différents traitements expliquent la multiplicité des démarches : on cherche à comprendre et à définir un point d’impact thérapeutique. La périodicité des accès fébriles - tous les trois jours dans le cas de P. falciparum - est une caractéristique de la maladie. La possibilité que la fièvre puisse agir sur le développement du parasite a été évoquée depuis longtemps au vu d’une synchronisation de la croissance quand les cultures étaient soumises à des élévations périodiques de température [1]. De plus, il a été montré que la fièvre induisait une cyto-adhérence du parasite au stade anneau dans le globule rouge infecté [2]. Dans un travail récent, une équipe de chercheurs indiens de Bangalore a étudié le mécanisme moléculaire mis en jeu dans cette action promotrice des accès fébriles sur le développement du Plasmodium [3]. Dans un travail antérieur, les mêmes auteurs avaient focalisé leur attention sur le rôle d’une protéine de choc thermique dans la croissance et le développement du parasite [4]. Ils se fondaient sur le rôle connu de la protéine Hsp90, en association avec d’autres protéines, chez les eucaryotes. Hsp90 est un chaperon impliqué dans les repliements conformationnels, mais contrôle aussi l’activité de facteurs de transcription et de protéine kinases. Comme chez les mammifères, la protéine homologue de Hsp90, PfHsp90, est incluse dans un complexe chaperon multiprotéique, dissocié par l’action de la geldamycine [4]. Les protéines de ce complexe ont pu être identifiées (lyse douce, suivie d’une immunoprécipitation par des anticorps contre PfHsp90, et électrophorèse bidimensionnelle). Les auteurs ont, comme cela était attendu, retrouvé un dimère de PfHsp90, la protéine PfHsp70, mais aussi deux autres protéines qui se sont révélées être (après digestion trypsique en gel) une protéine phosphatase 5 et une tubuline, dont l’interaction avec Hsp90 avait déjà été observée chez les mammifères [5, 6]. Chez Plasmodium, PfHsp90 intervenait-elle dans le cycle du parasite ? On a pu montrer une inhibition de la croissance du parasite par un antibiotique de la famille des benzoquinones, la geldamycine, en même temps qu’un site potentiel de fixation de cet antibiotique sur l’extrémité aminoterminale de PfHsp90. Une étude cristallographique antérieure, déterminant la structure d’un complexe Hsp90-geldamycine corroborait cette hypothèse [7]. Restait à préciser le rapport entre le rôle de PsHsp90 et le cycle de température du paludisme. Les auteurs ont reproduit en culture (voir le protocole sur la Figure 1) l’équivalent des épisodes fébriles observés à intervalles réguliers chez les malades : deux chocs thermiques à 40° C, séparés par un intervalle de 10 heures à 37° C, avaient-ils une influence sur la croissance du parasite ? Dans les cultures témoins n’ayant pas subi le premier choc thermique, une chute massive du nombre de parasites est observée au cours du 2^e choc thermique (de ~12 000/100 µl à ~ 2 000/100 µl) et le stade trophozoïte n’apparaît qu’à la fin de ce 2^e choc thermique (12 heures). Aucune diminution, en revanche, n’est observée quand il y a eu le 1^er choc thermique et l’évolution vers le stade trophozoïte est nette dès la sixième heure. Ces résultats suggèrent que le parasite est en quelque sorte « protégé » contre l’action de l’élévation de température. La question suivante était de savoir si cette transition accélérée avait pour conséquence un cycle infectieux plus efficace ? Après le 2^{e …}