Rôle anti-apoptotique de la sous-unité H de la ferritine Antiapoptotic role of ferritin heavy chain

Chez les eucaryotes, la source principale de formes réactives de l'oxygène est la mitochondrie. Les électrons de la chaîne respiratoire mitochondriale convertissent l'oxygène moléculaire en l'anion superoxyde (O^·̱₂), une espèce radicalaire modérément réactive, capable de produire le peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) qui peut, à son tour, produire le radical hydroxyle OH^·, par interaction avec les métaux lourds et, en particulier, le fer. Des productions locales et régulées de formes réactives de l'oxygène sont aussi assurées par un certain nombre de peroxydases. Les défenses anti-oxydantes de la cellule comprennent des enzymes telles que la superoxyde dismutase (SOD), la catalase et la glutathion peroxydase (Gpx) qui convertissent les formes réactives de l'oxygène en espèces moléculaires moins réactives. Une autre stratégie anti-oxydante mise en oeuvre par la cellule est le contrôle de la disponibilité du fer libre intracellulaire. L'existence même de fer libre dans le cytoplasme a fait l'objet de nombreuses controverses, au point que ce pool a été comparé au monstre du Loch Ness. Cependant, un faisceau d'arguments permet de proposer qu'il existe dans le cytosol des cellules un pool de fer redox-actif, faiblement lié à des composés de bas poids moléculaire, facilement « chélatable », représentant moins de 5 % du fer cellulaire total, présent à des concentrations de l'ordre de 100 nM à 1 µM suivant les cellules [1] et jouant un rôle dans la régulation post-transcriptionnelle d'un certain nombre de gènes codant pour des protéines de transport et de stockage du fer [2]. Ce fer libre (LIP, labile iron pool) réagit avec H₂O₂ suivant la réaction de Fenton pour former le radical hydroxyle OH^· : Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH^· + OH^–. Ce radical OH^· est l'espèce radicalaire la plus toxique dans les cellules, capable de diffuser à travers les membranes cellulaires et d'engendrer des réactions de peroxydation lipidique, et d'oxydation des protéines, des hydrates de carbone et de l'ADN. Ces réactions radicalaires sont à la fois un danger pour la cellule, mais aussi une nécessité car elles participent à la régulation des voies de transduction et au contrôle de l'équilibre entre la vie et la mort de la cellule. Ainsi, l'activation de l'apoptose induite par le tumor necrosis factor α (TNFα) dépend de la production des formes réactives de l'oxygène [3] qui viennent activer la voie des c-Jun N-terminal kinases (JNK), des médiateurs de la mort cellulaire programmée. Mais le TNFα est aussi un inducteur de NFκB (nuclear factor κB), qui va intervenir pour inhiber l'apoptose en bloquant l'activation des JNK. Cette activité anti-apoptotique des facteurs de transcription de la famille NFκB/Rel est cruciale pour l'immunité, la réponse inflammatoire et l'oncogenèse. L'activation de NFκB permet d'inhiber l'apoptose induite par le TNFα, principalement en réprimant la cascade des JNK. Plusieurs gènes cibles de NFκB contribuent à la répression de la cascade des JNK, mais une étude publiée dans Cell démontre que l'activation de la sous-unité H de la ferritine (HFt) permet le contrôle de la production des formes réactives de l'oxygène et l'inhibition de l'apoptose induite par le TNFα [4]. La notion d'un rôle protecteur de HFt vis-à-vis du stress oxydatif n'est pas nouvelle, et plusieurs travaux ont montré que la surexpression de la HFt dans différents modèles cellulaires protège contre le stress induit par H₂O₂ [5-8]. Dans l'article publié dans Cell, les auteurs vont plus loin en démontrant que la HFt est le médiateur essentiel des activités anti-apoptotiques de NFκB. La ferritine est le chélateur naturel du fer …