Fait nouveau : la méthylation des arginines joue un rôle dans la réparation de l'ADN A new role for arginine methylation in DNA repair

L'ajout d'un ou de deux groupements méthylés à l'azote terminal de l'acide aminé arginine (Figure 1) [1] est ce que l'on appelle la méthylation des arginines ; elle a pour propriété de modifier des protéines. Que ce processus joue un rôle dans la régulation du cycle cellulaire liée aux mécanismes de réparation de l'ADN constitue un fait nouveau. Il a été établi que le complexe protéique MRE11/RAD50/NBS1 (MRN) participe à la réparation de l'ADN et nous avons démontré que le domaine riche en glycines et en arginines (GAR) de MRE11 est méthylé en propre par l'enzyme PRMT1 (protein arginine methyltransferase 1). La mutation des arginines méthylées de MRE11 entraîne une sévère diminution de son activité nucléase nécessaire à sa fonction dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN. De même, l'absence de méthylation dans MRE11 entraîne une défaillance de la signalisation des bris aux mécanismes de régulation du cycle cellulaire. Ces données révèlent pour la première fois le rôle que joue la méthylation des arginines dans la régulation des mécanismes de réparation de l'ADN et suggèrent que la méthylation de MRE11 est requise pour maintenir la stabilité du génome au fil des nombreuses divisions cellulaires. Chez les humains, les arginines méthyltransférases (PRMT) font partie d'une famille de huit enzymes qui se servent de la S-adénosyl-méthionine comme donneur de groupement méthyle. Ces enzymes ont été sous-divisées en trois groupes. Les enzymes de type I catalysent la formation d'arginines ω-N^G-monométhylées et d'arginines asymétriquement ω-N^G, N^G-diméthylées (aDMA) et regroupent les enzymes PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4 (ou CARM1) et PRMT6. Les enzymes de type II (PRMT5 et PRMT7) catalysent la formation d'arginines ω-N^G-monométhylées et d'arginines symétriquement ω-N^G, N'^G-diméthylées (sDMA). Certaines protéines méthylées par ces enzymes comportent généralement une région riche en glycine et en arginine qu'on retrouve fréquemment dans les protéines se liant à l'ARN [2]. Il n'est donc pas étonnant que la méthylation des arginines participe à la régulation de plusieurs phases du métabolisme de l'ARN : l'import et l'export de protéines et de l'ARN du noyau ; la régulation des liaisons protéines-protéines et protéines-ARN ; la transcription des protéines ; la localisation des protéines ; la biogenèse des ribosomes [3]. Les anticorps ASYM24 et ASYM25, propres aux aDMA, et les anticorps SYM10 et SYM11 reconnaissant les sDMA nous ont permis de répertorier plus de 200 nouvelles protéines potentiellement méthylées sur arginine [4]. L'identification de ces protéines suggère de nouveaux rôles pour la méthylation des protéines dans l'épissage des ARN messagers, la polyadénylation des ARN, la transcription, la signalisation cellulaire et le cytosquelette. Nul n'avait envisagé jusqu'ici que la méthylation des arginines pouvait jouer un rôle dans la régulation du cycle cellulaire à la suite d'altérations subies par l'ADN, ainsi que dans la régulation des mécanismes de réparation de l'ADN. MRE11 est une protéine conservée aussi bien chez la levure que chez les humains dont l'activité nucléase est relayée par la région aminoterminale [5]. MRE11 interagit avec les protéines RAD50 et NBS1 pour former le complexe MRN (MRE11/RAD50/NBS1). MRN est à la croisée de la réparation des cassures double-brin de l'ADN et de la signalisation des dommages menant à l'arrêt du cycle cellulaire en phase S [6]. Les cassures double-brin peuvent être provoquées naturellement durant la réplication de l'ADN, mais aussi survenir à la suite de l'exposition des cellules à divers agents chimiques ou à des radiations ionisantes. Il nous est donc possible de suggérer que la méthylation des arginines pourrait intervenir dans la régulation du cycle cellulaire ainsi que dans la régulation des mécanismes de réparation de l'ADN. …