To die or not to die? un modèle de la signalisation dichotomique de TNF-R1 Towards the understanding of TNF-R1 signaling dichotomy ?

Les membres de la famille du TNF (tumor necrosis factor) jouent un rôle dans la prolifération, la différenciation et la mort cellulaires, notamment dans le contexte de la réponse immunitaire et de la réaction inflammatoire [1]. Certains récepteurs de ces cytokines possèdent en commun un motif intracellulaire très conservé, constitué d’une soixantaine d’acides aminés, nommé domaine de mort (death domain). Ce motif est nécessaire à l’activation du processus de mort cellulaire en réponse à l’engagement du récepteur correspondant. Par exemple, en réponse à l’interaction du ligand de Fas (CD95-L) avec son récepteur (Fas/CD95) ou celle de TRAIL avec l’un de ses récepteurs, ce motif interagit avec la molécule adaptatrice FADD (Fas-associated death domain) par l’intermédiaire de laquelle le récepteur recrute la procaspase-8. Du fait de la trimérisation du récepteur, nécessaire à son interaction avec le ligand, le recrutement de la procaspase-8 par chaque récepteur permet un enrichissement local en cette enzyme qui favorise son autoactivation. L’activation de la caspase-8 est la première étape d’une cascade protéolytique conduisant à la mort cellulaire par apoptose [2]. La voie de signalisation aboutissant à la mort cellulaire en réponse au TNF est plus complexe. Le récepteur 1 du TNF (TNF-R1) possède un domaine de mort comparable à celui de Fas ou des récepteurs de TRAIL et les protéines FADD et caspase-8 sont indispensables au déclenchement de l’apoptose en réponse à l’engagement de ce récepteur [1]. Cependant, contrairement à ce qui est observé en réponse à l’engagement de Fas ou des récepteurs de TRAIL [2], ni FADD, ni la procaspase-8 ne sont recrutés au niveau membranaire lors de l’engagement de TNF-R1 [2]. Cet engagement peut induire des signaux de survie aussi bien que des signaux de mort et nous avons montré récemment que ces effets contradictoires mettaient en jeu deux complexes distincts [3]. La formation d’un premier complexe (complexe I), associé à la membrane plasmique, est responsable de l’activation de la voie de survie impliquant NF-κB. C’est un deuxième complexe (complexe II), cytosolique, qui active les voies de mort cellulaire. Le dialogue entre ces 2 complexes détermine la survie cellulaire (Figure 1). Le complexe I associe la molécule adaptatrice TRADD, la kinase RIP, la molécule adaptatrice TRAF-2, et le complexe IKK (IKKα, IKKβ et IKKγ) responsable de l’activation de la voie NF-κB. Au cours de la formation de ce complexe, certaines des protéines qui le constituent sont modifiées par ubiquitinylation dans les «radeaux lipidiques» de la membrane plasmique. L’altération de ces structures riches en lipides prévient la phosphorylation de la protéine I-κBα, et sensibilise les cellules à l’activité pro-apoptotique du TNF [4]. Ni FADD, ni la procaspase-8 ne participent à la formation du complexe I [3, 5], quelle que soit la sensibilité des cellules à l’apoptose induite par le TNF. En activant NF-κB, le complexe I augmente l’expression de gènes tels que TRAF-1, TRAF-2, c-IAP1 et c-IAP2 [6]. Cependant, nous avons montré qu’aucun de ces gènes ne peut, à lui seul, bloquer l’activité cytotoxique du TNF. En revanche, une autre cible de NF-κB, la molécule FLIP, peut à elle seule inhiber complètement l’activité pro-apoptotique du TNF lorsque son expression augmente [7]. Le complexe II est composé de la quasi-totalité du complexe I, à l’exception du récepteur TNF-R1. à la différence du complexe I, il contient aussi la molécule adaptatrice FADD et les caspases initiatrices 8 et 10. Le passage du complexe I au complexe II semble induit par des modifications de RIP et de TRADD exposant le domaine de mort de TRADD, permettant le recrutement de FADD et, par son intermédiaire, des caspases initiatrices. L’inactivation de TRADD chez …