La huntingtine stimule le transport du BDNF Stimulation of BDNF transport by huntingtin

L’expansion anormale de glutamines (polyQ) dans la protéine huntingtine est à l’origine de la maladie de Huntington, qui affecte plus de 6 000 personnes en France. Cette maladie est caractérisée par des mouvements incontrôlés (chorée) et des désordres psychiques et intellectuels conduisant à une incapacité totale, à la démence et, finalement, à la mort des patients. La lésion neuropathologique dans la maladie de Huntington implique le dysfonctionnement et la dégénérescence de certains neurones du cerveau, en particulier des neurones du striatum, une structure impliquée dans le contrôle du mouvement. Malgré de nombreuses études, la fonction de la huntingtine normale ainsi que les mécanismes moléculaires par lesquels la huntingtine polyQ (mutante, contenant l’expansion anormale) conduit au dysfonctionnement et à la mort neuronale ne sont pas encore bien compris [1]. Les travaux de L.R. Gauthier et al. [2] apportent de nouveaux éléments pour comprendre ces mécanismes et décrivent pour la première fois une fonction pour la huntingtine dans le transport de vésicules contenant un facteur neurotrophique, le brain-derived neurotrophic factor (BDNF). En situation pathologique, cette fonction est altérée, ce qui conduit à la dégénérescence des neurones du striatum. Le BDNF est produit par les neurones du cortex et délivré vers le striatum où il est nécessaire à la différenciation et à la survie des neurones de cette région. Pourquoi étudier le BDNF dans la maladie de Huntington ? In vitro, l’ajout de BDNF inhibe la mort des neurones striataux induite par la huntingtine polyQ. In vivo, les concentrations de BDNF sont diminuées dans le cerveau de patients atteints. Cette diminution de BDNF a d’abord été attribuée à un défaut transcriptionnel [3], mais l’étude de L.R. Gauthier et al. [2] montre qu’elle est également due à un dérèglement du transport vésiculaire et, en conséquence, à un défaut de sa libération dans la synapse. Bien qu’on puisse l’observer dans les noyaux, la huntingtine est majoritairement cytoplasmique, associée à des structures vésiculaires et aux microtubules (Figure 1). Les auteurs [2] ont formulé l’hypothèse selon laquelle la huntingtine pourrait influencer le transport intracellulaire du BDNF dans les neurones du cortex (neurones qui produisent le BDNF et le transportent vers le striatum). Pour étudier la dynamique du BDNF, une technique de vidéomicroscopie rapide permettant de suivre et d’analyser en trois dimensions la dynamique intracellulaire de protéines fluorescentes (ici, le BDNF fusionné à la green fluorescent protein) a été utilisée. L’effet des huntingtines sauvage ou polyQ sur la dynamique des vésicules BDNF a été déterminé : la huntingtine normale, mais pas la huntingtine polyQ, conduit à une augmentation de la vitesse des vésicules et à une diminution de leur temps de pause. Cet effet est spécifique de la huntingtine, car le transport de BDNF est diminué lorsque l’expression de la huntingtine est réduite par la technique d’interférence par l’ARN. Quels sont les mécanismes moléculaires impliqués ? La huntingtine interagit avec la huntingtin-associated protein1 (HAP1) qui, elle-même, interagit avec des protéines impliquées dans le transport vésiculaire le long des microtubules, notamment la sous-unité p150^Glued de la dynactine (Figure 2). La huntingtine polyQ, via HAP1, désorganise l’association entre les composants de la machinerie motrice et les microtubules, ce qui conduit à une diminution du transport intracellulaire le long des microtubules. Finalement, l’altération du transport de BDNF résulte en une réduction de sa libération et une augmentation de la mort cellulaire. Le gain d’une fonction toxique de la huntingtine polyQ a été principalement établi dans la maladie de Huntington. Il est lié au fait que cette maladie possède un caractère dominant presque pur : les individus hétérozygotes et homozygotes pour la mutation ont des …