FR :

Bien des années après avoir découvert que, à l’instar des neurones, les cellules du système immunitaire communiquent entre elles au niveau de jonctions spécialisées de type synapse, la fonction de ces structures est ainsi toujours discutée. La raison de ce questionnement persistant est sans doute à rechercher dans une surinterprétation de l’organisation moléculaire particulière que l’on observe dans des conditions expérimentales peu physiologiques à la jonction cellule T/cellule présentatrice d’antigène, et dans une généralisation abusive du modèle qui en a été tiré. L’ambition de cet article est donc de faire le point sur les limites d’une vision provisoirement dominante de la synapse immunologique, et de présenter un autre point de vue sur cette structure et son fonctionnement.

EN :

The notion of immunological synapse is generally associated to a concentric structure (a core of T cell receptors surrounded by a ring of adhesion molecules) often called “mature synapse”. This schematic view has been built on observations corresponding to peculiar experimental conditions: very high antigen concentration presented by surrogate APCs such as lipid bilayers or B lymphoma. These observations have been hastily constituted in a dogma that a “normal” synapse should look like this, should form only in the presence of antigen, and should trigger a “stop” signal that completely immobilizes the T cell. However, when analyzing the interaction between naive T cells and dendritic cells (DC), that are the only antigen-presenting cells able to activate naive T cells, a very different picture emerges. Firstly, T-DC synapses can form in the absence of antigen; therefore antigen recognition is not a prerequisite for synapse formation. Secondly, these antigen-independent synapses are likely to play several roles, including sensitization of T cells for later antigen detection, and delivery of survival signals. Thirdly, in vivo, naive T cells interacting with antigen-laden DC do not fully stop, but start to make transient contacts with DCs for a few minutes, before continuing their exploration. It is only after several hours of this process that T cells eventually immobilize. Fourthly, the structure of the T-DC synapse is clearly multifocal, the two cells interacting through several tens of tight appositions of a few tens of nm in diameter. These numerous tight appositions are reminiscent of the microclusters that have been recently described at the T-bilayer interface. Finally, synaptic signaling is not a transient initial event, but is sustained for hours. In particular, sustained activation of phosphatidylinositol 3-kinase allows the exclusion out of the nucleus of FoxO transcription factors, normally maintaining T cells in a quiescent state.

FR :

Les défenses immunitaires de l’organisme vis-à-vis des agents pathogènes et des cellules malignes reposent en grande partie sur la surveillance par les lymphocytes T cytotoxiques. Cette surveillance est rendue possible par un système d’apprêtement (processing) des protéines cellulaires, qui fournit des échantillons peptidiques aux molécules de classe I exprimées à la surface cellulaire. Pour produire en permanence une gamme de peptides représentative du monde des protéines fabriquées par la cellule, de façon fidèle et quasiment en temps réel, ce système exploite des voies fondamentales du métabolisme cellulaire, auquel il associe certains acteurs ayant une fonction plus spécialisée. Ainsi, un élément clef du métabolisme des protéines cellulaires, le protéasome, principale protéase du cytosol, est exploitée comme source de peptides, en prélevant une petite fraction de peptides pour la surveillance immunitaire. Ce sont les différentes étapes requises pour associer ces peptides aux molécules de classe I du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) qui sont discutées dans cet article.

EN :

The immune defences of our organism against pathogens and malignant transformation rely to a large extent on surveillance by cytotoxic T lymphocytes. This surveillance in turn depends on the antigen processing system, which provides peptide samples of the cellular protein composition to MHC (major histocompatibility complex) class I molecules displayed on the cell surface. To continuously and almost in real time provide a representative sample of the array of proteins synthesized by the cell, this system exploits some fundamental pathways of the cellular metabolism, with the help of several dedicated players acting exclusively in antigen processing. Thus, a key element in the turnover of cellular proteins, protein degradation by cytosolic proteasome complexes, is exploited as source of peptides, by recruiting a minor fraction of the produced peptides as ligands for MHC class I molecules. These peptides can be further processed and adapted to the precise binding requirements of allelic MHC class I molecules by enzymes in the cytosol and endoplasmic reticulum. The latter compartment is equipped with several dedicated players helping peptide assembly with class I molecules. These include the TAP (transporter associated with antigen processing) membrane transporter pumping peptides into the ER, and tapasin, a chaperone with a structure similar to MHC molecules that tethers class I molecules awaiting peptide loading to the TAP transporter, and mediates optimization of MHC class I ligand by a still somewhat mysterious mechanism. Additional “house-keeping” chaperones that are known to act in concert in ER quality control, assist and control correct folding, oxidation and assembly of MHC class I molecules. While this processing system handles exclusively endogenous cellular proteins in most cells, dendritic cells employ one or several special pathways to shuttle exogenous, internalized proteins into the system, in a process referred to as cross-presentation. Deciphering the cell biological mechanism creating the link between the endosomal and secretory pathways that enables cross-presentation is one of the challenges faced by contemporary research in the field of MHC class I antigen processing.

FR :

Une réponse immune exagérée, incontrôlée et le plus souvent fatale, connue sous le nom de syndrome hémophagocytaire (SH), est associée à un défaut de la fonction cytotoxique des lymphocytes T et natural killer (NK). Les anomalies moléculaires responsables, qui sont multiples, mettent en cause dans la plupart des cas un effecteur indispensable au fonctionnement de la machinerie lytique des lymphocytes. L’étude des lymphocytes cytotoxiques déficients en l’un ou l’autre de ces effecteurs apporte des éléments nouveaux quant à l’agencement des étapes clés de la sécrétion du contenu des granules lytiques au contact de la cellule cible. Des mécanismes moléculaires proches semblent contrôler la sécrétion vésiculaire au niveau des synapses immunologique et neurologique. D’autres effecteurs de la cytotoxicité ou du contrôle de l’homéostasie lymphocytaire à l’origine de SH doivent encore être caractérisés. Quant aux mécanismes précis de l’intervention de cette voie cytotoxique dans le maintien de l’homéostasie lymphocytaire (terminaison d’une réponse immune), ils demeurent à élucider.

EN :

An in vivo disturbance of lymphocyte homeostasis occurs during the course of the hemophagocytic syndrome (HS). HS is a severe and often fatal syndrome resulting from potent and uncontrolled activation and proliferation of T-lymphocytes, mainly polyclonal CD8 lymphocytes, leading to excessive macrophage activation, high level of proinflammatory cytokine production and multiple deleterious effects. The onset of HS characterizes several inherited disorders in humans. In most of these conditions, the molecular defect impairs the granule-dependent cytotoxic activity of lymphocytes, thus highlighting the determinant role of this function in driving back the immune system to a state of equilibrium following infection. Several lines of evidence suggest that an increase in the expansion phase rather than a decrease in the contraction phase of the CD8⁺ T cells population characterizes the HS. Failure to kill antigen presenting cells through a transaction mechanism of cytotoxic cells should favor a sustained response, although the mechanism may be more complex than simple decrease of antigen load. Defect in the granule dependent cytotoxic function of lymphocytes result from perforin mutation in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 2, from Munc13-4 (UNC13D) mutation in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3, from Rab27a mutation in Griscelli syndrome type 2, and from CHS/LYST mutation in Chediak-Higashi syndrome. The characterization of the molecular causes leading to these conditions identified Rab27a and Munc13-4 as two critical effectors of the exocytic machinery, required for the terminal transport/docking or priming of the cytotoxic granules, respectively. Different members of the Rab and Munc13 family of proteins are also used in neurotransmitter release at the neurological synapse, highlighting the similarity of the mechanisms regulating both secretory pathways. Future investigations regarding HS will continue to elucidate this exocytic pathway machinery and improve our understanding of how it finely regulates the immune response, an area that is likely to be useful for therapeutic intervention.

FR :

La réponse immunitaire dirigée contre Plasmodium falciparum (Pf), agent responsable du paludisme chez l’homme, est le résultat de plusieurs milliers d’années de co-évolution entre le parasite et son hôte. La production rapide d’IFNγ (interféron γ) est importante pour le pronostic évolutif de la pathologie. Des études récentes suggèrent que les cellules natural killer (NK) pourraient être l’une des sources de cette production précoce d’IFNγ. Plus connues pour leur rôle dans l’immunité antitumorale et antivirale, les cellules NK seraient également capables de reconnaître directement des hématies infectées par Pf. À la suite de ce contact, leur sécrétion de la chimiokine IL-8 (interleukine 8) pourrait permettre le recrutement d’autres types cellulaires dans des lieux stratégiques. L’activation des cellules NK doit être replacée dans le contexte d’une réponse immunitaire complexe impliquant d’autres acteurs. Une collaboration entre cellules NK et macrophages serait notamment requise pour une réponse NK optimale. Les fondements moléculaires de l’activation des cellules NK, ainsi que leur rôle dans le contrôle initial du stade sanguin de l’infection font aujourd’hui l’objet d’intenses recherches.

EN :

Innate immune response against Plasmodium falciparum (Pf), a causative agent of human malaria, is the result of several thousand years of co-evolution between the parasite and his host. An early IFN-γ production during infection is associated with a better evolution of the disease. Natural killer (NK) cells are among the first cells in peripheral blood to produce IFN-γ in response to Pf-infected erythrocytes (Pf-E). NK cells are found in blood, in secondary lymphoid organs as well as in peripheral non-lymphoid tissues. They participate in host innate responses that occur upon viral and intracytoplasmic bacterial infections, but also during the course of tumor development and allogeneic transplantation. These lymphocytes are not only important players of innate effector responses, but also participate in the initiation and development of adaptive immune responses. In addition, direct sensing of Pf infection by NK cells induces their production of the proinflammatory chemokine IL-8, suggesting a role for NK cells in the recruitment and the activation of other cells during malaria infection. Several other cell subsets are involved in the innate immune response to Pf. Dendritic cells, macrophages, γδT cells, NKT cells are able to sense the presence of the parasite. Along this line, the presence of IL-12 is necessary to NK cell IFN-γ production and a functional cooperation takes place between macrophages and NK cells in the context of this parasitic infection. In particular, IL-18 produced by macrophages is a key factor for this NK response. However, the molecular basis of Pf-E recognition by NK cells as well as the functional role of NK cell responses during the course of the disease remain to be adressed.

FR :

L’énigme immunologique de la grossesse a récemment fait l’objet d’un certain nombre d’avancées significatives. Plusieurs nouveaux concepts ont émergé d’études réalisées dans des modèles de gestation chez la souris, mais également d’observations effectuées chez l’homme. Des mécanismes moléculaires ont été décrits, capables de neutraliser les effets potentiellement néfastes d’effecteurs de la réponse immune maternelle vis-à-vis des cellules trophoblastiques d’origine foetale, présentes aux interfaces foetomaternelles durant la gestation. Les allo-anticorps maternels antipaternels produits pendant la grossesse peuvent ainsi être inhibés, notamment par la production locale de protéines inhibitrices du complément ou par la délétion partielle des cellules B maternelles spécifiques d’allo-antigènes paternels. Les cellules cytotoxiques T CD8⁺ spécifiques d’allo-antigènes paternels exprimés par le trophoblaste acquièrent un état de tolérance transitoire et réversible envers ces allo-antigènes, ou sont éliminées ou bloquées dans leur prolifération par des molécules immuno-suppressives locales. Les cellules NK (natural killer) utérines ont un potentiel cytotoxique limité, et leurs cellules cibles trophoblastiques potentielles sont résistantes à la lyse. De façon tout à fait inattendue, il vient d’être démontré, chez l’homme, que les interactions entre récepteurs NK utérins et molécules HLA-C du trophoblaste sont, dans la majorité des gestations, non seulement sans effet néfaste, mais au contraire bénéfiques pour le remodelage vasculaire utérin. À l’inverse, les mères n’exprimant pas, ou peu, de récepteurs NK utérins de type KIR activateur (génotype AA) et portant un foetus exprimant des molécules HLA-C du groupe C2 présentent un grand risque de développer une pré-éclampsie, pathologie extrêmement sévère de la grossesse.

EN :

The long-standing question of pregnancy immunological paradox has been generating renewed interest. Recent insights have emerged from studies in pregnant mice and humans demonstrating a number of mechanisms that prevent potentially harmful effects of maternal anti-paternal allo-antibodies (complement inhibition, partial deletion of maternal B cells specific of paternal antigens), cytotoxic CD8⁺ T cells (lack of HLA-A and HLA-B expression on trophoblast, local immunosuppressive molecules, transient tolerance of paternal allo-antigens specific T cells) and uterine NK cells directed against fetal-derived trophoblast cells (limited NK cytotoxic potential, trophoblast resistance to NK killing). Interestingly, it appears that not only decidual NK cell/trophoblast interactions are not harmful for the fetus but are beneficial for the placental vascularization and its subsequent development. A recent report has indeed demonstrated that during pregnancy most of the combinations of uterine KIR (killer cell immunoglobulin-like receptor) NK cell receptors and fetal HLA-C molecules expressed by trophoblast led to normal pregnancies, whereas mothers lacking activating KIR of the AA genotype when the fetus possessed HLA-C of the C2 group were at a greatly increased risk of severe preeclampsia pathology.

FR :

Les stratégies d’immunothérapie de l’infection par le VIH utilisant des cytokines ont pour objectifs d’interférer avec les mécanismes de dérégulation de l’homéostasie lymphocytaire T induits par le virus, de potentialiser les effets des antiviraux sur la restauration immunitaire et de mobiliser les réservoirs du virus. Les interleukines 2 et 7 (IL-2 et IL-7) sont les cytokines les plus prometteuses. Un bénéfice clinique potentiel de ces stratégies est l’arrêt des traitements antiviraux, dont la toxicité à long terme est une préoccupation majeure. Par ailleurs, les effets d’une telle immuno-intervention sur la régulation de l’homéostasie lymphocytaire T ou sur les fonctions immunologiques en présence du VIH nous renseignent également sur la physiopathologie de l’infection.

EN :

The theoretical objectives of cytokine therapies in HIV infection are to impact T cell homeostasis and/or to improve immune functions or the mobilization of the HIV reservoir. Among cytokines, IL-2 and IL-7 are promising agents under clinical evaluation. Intermittent administration of IL-2 is by far the furthest studied strategy in HIV infection. This cytokine increases CD4 T lymphocytes in HIV-infected individuals. Recent clinical data showed that this effect is sustained over years. IL-2 therapy induces a peripheral expansion of T cells as a consequence of prolonged survival of T cells and decreased immune activation. These effects suggest that a cytokine therapy may interfere with critical factors of HIV disease. Recent data provide arguments that IL-2 therapy improves immune functions in HIV-infected patients. Whether these effects may be translated into clinical benefits is under evaluation in ongoing phase III studies. The potential interest of IL-7 in the treatment of HIV-infection is based on its crucial role on T cell homeostasis both in thymic output and peripheral T proliferation and survival. Although no data in human are still available, recent studies provide arguments to assess this cytokine in HIV infection. Phase I studies are ongoing or planned.

FR :

Au cours des deux dernières décennies, l’immunologie des tumeurs a connu un réel bouleversement et un foisonnement de découvertes fondamentales qui se sont traduites en applications cliniques. On peut notamment citer l’identification des antigènes de rejet tumoral et des fondements moléculaires et cellulaires de l’immunogénicité et de la tolérance, la connaissance fine de l’immunité innée, l’élucidation de la biologie des cellules dendritiques et une certaine compréhension des mécanismes d’échappement tumoral à l’immuno-surveillance. Ainsi, l’émergence de nouveaux concepts a fait de l’immunothérapie une quatrième modalité de traitement du cancer après les traitements conventionnels. Les acquis fondamentaux ont facilité la reconceptualisation de l’immunothérapie du cancer, qui a connu un élan majeur en devenant de plus en plus spécifique : au cours des dernières années, l’immunothérapie non spécifique, fondée sur le dopage non spécifique du système immunitaire du patient, a laissé place aux approches vaccinales antitumorales peptidiques et cellulaires. Malgré des résultats encourageants obtenus à partir des modèles expérimentaux et des résultats, certes modestes, obtenus chez les patients, plusieurs obstacles inhérents persistent, notamment celui du décryptage du conflit entre le système immunitaire et le micro-environnement tumoral.

EN :

The notion that the immune system regulates cancer development is now well established. An overwhelming amount of data from animal models, together with compelling data from human patients, indicate that the immune system is instrumental in scanning and irradicating tumors. Analysis of individuals with congenital or acquired immunodeficiencies or patients undergoing immunosuppressive therapy has documented a highly elevated incidence of virally induced malignancies and cancers compared with immunocompetent individuals [1-3]. During the last decade, thanks to the breakthoughts in understanding the molecular mechanisms responsible for immune activation, the tumor antigen identification, the dendritic cell biology, the immunogenecity of tumors, the immune escape mechanisms, the host-tumor relationship, we are facing a new area of tumor immunotherapy. The basic advances were translated in therapeutical applications and have changed the view of immunotherapy from "a dream scenario" to a clinical fourth modality to cancer treatments. Multiple cancer trials using active immunization with vaccines or adoptive immunotherapy have been conducted with only very limited success. There are still a number of issues that still need to be resolved including a better understanding of immune escape mechanisms. Cancer vaccines continue to be evaluated and may lead to the emergence of clinically useful new treatments. A comprehensive approach to define the intricate molecular program initiated by tumor cells to resist to escape and the immune system of the host may help in breaking down the barriers to a more adapted cancer immunotherapy.

FR :

En 1918-19, la grippe « espagnole » a tué entre 2,5 et 5 % de la population mondiale (entre 30 et 50 millions de morts). Image quintessenciée de l’épidémie moderne, presque tous les scénarios pandémiques s’accordent aujourd’hui pour y voir le modèle d’une pandémie « sévère ». Peut-on toutefois sérieusement comparer le risque pandémique actuel à ce qui reste comme l’un des pires cataclysmes sanitaires de l’histoire ?

EN :

The 1918 pandemic is still unique in the history of flu pandemics. The pathogenicity of the virus was extreme, and young adults more than infants and old people were its main victims. Many a death was caused by complications. The response of the French authorities didn’t live up to the emergency requirements. Hospitals being requisitioned by the military, the civilian population lacked everything: beds, doctors, nurses, ambulances, drugs. For want of preventive or curative medicine, authorities could have done very little at any rate: public health measures (quarantine and isolation of the sicks) were unable to stop contagion. More than the war itself, present day historians indict the war-boosted increase in railways and sea communications between the continents and between the rear and the front. This momentous growth in transportation activities brought about a « bacterial equalization » throughout social categories and regions of the world. A most singular episode, whose historical chances to replicate within the next ten years are rather slim.