Une nouvelle cellule dendritique impliquée dans l’immunité anti-tumorale Interferon-producing killer dendritic cells (IKDC)

Les cellules natural killer (NK) et les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle central dans les réponses immunitaires innées et acquises [1, 2]. De plus, ces cellules sont des acteurs importants de la réponse antitumorale [3, 4]. Enfin, il a été démontré que l’IFNγ a un rôle crucial dans l’immunosuveillance antitumorale [4]. Nous avons démontré récemment, chez des souris, que la principale source d’IFNγ provenait non pas des cellules NK mais d’une nouvelle population de CD dénommées IKDC (interferon-producing killer dendritic cells) [5]. Ces cellules ont un phénotype particulier car elles co-expriment des marqueurs de cellules NK et de CD [5, 6]. En contact avec des lignées tumorales, ces cellules sont capables de sécréter de fortes quantités d’IFNγ et de tuer les lignées tumorales par un mécanisme pro-apoptotique dépendant de TRAIL. De plus, le transfert adoptif de ces IKDC chez des souris Rag2^-/-IL2rγ^-/- permet le rejet de tumeur. Les IKDC représentent donc une nouvelle population de CD participant à la réponse immunitaire antitumorale. Lors d’un travail antérieur, notre équipe a montré que le Glivec^® (STI571, imatinib mésylate), un inhibiteur de tyrosine kinase (c-Kit, bcr/abl et PDGFR-α), avait une action antitumorale dépendante des cellules NK1.1⁺ [7]. Afin d’augmenter ces effets antitumoraux, nous avons combiné le Glivec^® avec de l’interleukine-2 (IL-2). Dans un modèle de métastases pulmonaires de mélanome murin (B16F10), l’association Glivec^®+IL-2 a permis d’obtenir des effets antitumoraux supérieurs à ceux observés après traitement par Glivec^® ou IL-2 seuls. L’étude des cellules infiltrant la tumeur (immuno-histochimie et cytométrie) a révélé des cellules ayant un phénotype jusqu’alors jamais décrit. En effet, ces cellules co-expriment à la fois des marqueurs de cellules NK (NK1.1⁺/DX5⁺/NKG2D⁺) et de CD (CD11c⁺/B220⁺/I-A^b). De plus, ces cellules n’expriment pas les marqueurs dendritiques plasmacytoïdes, PDCA1 et Gr1 [5]. Cette nouvelle population cellulaire est retrouvée dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions, le foie et les poumons. Une analyse en microscopie électronique montre que ces cellules à l’état de repos sont de très petite taille (5 à 6 µm), plus petites que des cellules NK, elles ont peu d’expansions cytoplasmiques, un rapport nucléocytoplasmique très élevé, un cytoplasme dense contenant peu de mitochondries mais de nombreuses structures multivésiculaires (figure 1). Ainsi, notre thérapie associant le Glivec^® et l’IL-2 nous a permis d’identifier une nouvelle population de CD CD11c⁺B220⁺ ayant une morphologie unique et qui co-expriment des marqueurs de cellules NK (DX5, NK1.1 et NKG2D) appelées IKDC (interferon-producing killer dendritic cells) [5, 6]. Les IKDC sont capables de tuer spontanément des cellules tumorales in vitro. L’étude des mécanismes impliqués dans cette cytotoxicité montre que les effets antitumoraux observés lors de l’administration de notre combinaison dépendent d’un récepteur de mort cellulaire le TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). En effet, l’association Glivec^® + IL-2 n’est plus efficace lorsque les animaux reçoivent un anticorps permettant de bloquer TRAIL in vivo. Cette inhibition est confirmée au niveau cellulaire in vitro. De plus, l’expression de TRAIL à la surface des IKDC est confirmée par cytométrie en flux [5]. Parmi les autres mécanismes explorés, les expérimentations faite chez la souris Tnf^‑/‑ a permis d’exclure un mécanisme dépendant du TNF [5]. Comme l’expression de TRAIL est, entre autres, contrôlée par l’IFN type II [8, 9] nous avons testé l’efficacité de notre traitement chez des souris IFN de type II R^-/-. Chez ces souris, l’efficacité de la combinaison thérapeutique Glivec^® + IL-2 est totalement inhibée. L’étude in vitro des IKDC démontre, …