Les protéines G hétérotrimériques au cours de la division asymétrique chez la drosophile The heterotrimeric G proteins during asymmetric cell division in Drosophila

Les métazoaires sont constitués d’un grand nombre de types cellulaires différents. Une division est dite asymétrique lorsqu’elle engendre des cellules filles d’identités différentes. Ainsi, la division asymétrique est un mode de diversification cellulaire fondamental au cours du développement [1], notamment pour permettre le maintien de cellules souches. L’un des mécanismes de divisions asymétriques nécessite l’acquisition d’une polarité cellulaire qui se manifeste par la localisation asymétrique de molécules, appelées déterminants cellulaires. Le fuseau s’oriente ensuite pour permettre la ségrégation des déterminants cellulaires dans une seule des cellules filles lui conférant ainsi une identité différente de sa soeur [2]. L’étude des divisions asymétriques chez les vertébrés et les invertébrés a mis en lumière le rôle conservé des protéines G hétérotrimériques au cours de ce processus. Les protéines G hétérotrimériques sont composées de trois sous-unités, α, β, γ. La sous-unité α peut se lier au GDP ou au GTP. Lorsque Gα est liée au GDP et associée au dimère Gβγ, il s’agit de la conformation inactive. Classiquement, les protéines G hétérotrimériques sont activées par des récepteurs à sept domaines transmembranaires. Lorsqu’un ligand se fixe au récepteur, celui-ci joue alors le rôle de facteur d’échange de guanine (GEF) et catalyse l’échange du GDP par du GTP sur la sous-unité Gα. Gα associé au GTP (Gα-GTP) se sépare de Gβγ. Gα-GTP et Gβγ activent différentes voies de signalisation [3]. L’étude des divisions a mis en lumière l’existence d’un nouveau mode d’activation des protéines G hétérotrimériques indépendant des récepteurs à sept domaines transmembranaires. Nous étudions les mécanismes d’activation des protéines G hétérotrimériques lors de la division asymétrique de la cellule pI, précurseur des organes mécanosensoriels présents sur le thorax dorsal de drosophile. La cellule pI se divise asymétriquement pour donner naissance aux cellules pIIα et pIIβ qui se divisent elles-mêmes asymétriquement pour donner naissance aux 4 cellules, neurone, soie, socle et gaine, de l’organe [4]. Avant la division asymétrique de la cellule pI, une polarité cellulaire est établie sous le contrôle de Frizzled (Fz) un récepteur à sept domaines transmembranaires, accumulé au cortex apical postérieur de la cellule pI. Frizzled est responsable de l’accumulation de différents complexes au cortex antérieur et postérieur de la cellule pI en division [5]. Un premier, composé de Partner of Inscuteable (Pins), Gαi et Disc-large (Dlg), se localise au cortex antérieur. Un deuxième complexe composé de Bazooka (Baz, homologue de Par-3) et DmPar-6, ainsi que de la protéine kinase atypique DaPKC se localise au cortex postérieur. Ces deux complexes définissent deux domaines distincts mutuellement exclusifs, au cortex antérieur et postérieur. Ils permettent ainsi la localisation correcte des déterminants cellulaires Numb, et de sa protéine adaptatrice Partner of Numb (Pon) au cortex antérieur de la cellule pI [5] (Figure 1). Le mécanisme d’action du complexe Dlg/Pins/Gαi est partiellement élucidé. Au pôle antérieur, Dlg interagit directement avec Pins et ancre ainsi Pins au cortex antérieur. Le modèle proposé est que Pins interagit directement avec Gαi complexé au GDP et dissocie ainsi Gαi -GDP du dimère formé de Gβ13F et Gγ1. La voie de signalisation Gβγ est ainsi activée et un complexe Pins-Gαi-GDP serait engendré au cortex antérieur de la cellule pI [6]. L’identification de Ric-8, une protéine cytoplasmique, comme interacteur direct de Gαi et la caractérisation de son activité GEF pour Gαi chez les mammifères [7] nous a poussé à analyser la fonction de son homologue de drosophile au cours de la division de la cellule pI. Cette étude nous a conduit à découvrir un rôle de Ric-8 dans la localisation des protéines G hétérotrimériques et à identifier un mécanisme d’orientation du fuseau mitotique dans le plan de l’épithélium [8]. Nous avons …