Irx5 : un facteur de transcription qui contrôle le gradient de repolarisation cardiaque Irx5: a transcription factor that regulates the cardiac repolarization gradient

Premier organe fonctionnel de l’embryon, le coeur en assure la survie. Le développement du coeur est très finement régulé par une multitude de protéines nommées « facteurs de transcription », qui contrôlent l’activation ou la répression de certains gènes [1]. Grâce à l’action de ces facteurs de transcription, une cellule cardiaque exprime des gènes propres au coeur. On n’avait pas encore démontré que les facteurs de transcription que l’on savait importants pour l’embryon, le sont aussi pour l’adulte, une fois le coeur formé. L’équipe de notre laboratoire, en collaboration avec des collègues de l’Université de Toronto, a découvert le rôle majeur du facteur de transcription nommé Irx5 dans la régulation des battements du coeur [2]. Les maladies cardiaques constituent la cause la plus fréquente de décès dans le monde industrialisé. À cet égard, l’une des plus importantes causes de mort subite à tous les âges est l’arythmie cardiaque. Il s’agit d’une maladie très grave qui peut frapper sans avertissement ; elle affecte particulièrement les personnes qui souffrent d’une insuffisance cardiaque, consécutive, par exemple, à un infarctus. Ces personnes sont atteintes d’arythmies qui risquent d’entraîner leur décès et exigent l’implantation d’un pacemaker/défibrillateur. Le plus souvent, c’est un défaut de repolarisation qui induit les arythmies [3]. La repolarisation des cellules cardiaques constitue le mécanisme par lequel les cellules se remettent à zéro après chaque contraction ; ce mécanisme s’accomplit grâce à l’extrusion d’ions potassiques à travers des canaux potassiques localisés dans la membrane plasmique. De fait, la repolarisation ordonnée des cellules cardiaques s’effectue via la présence d’un gradient de repolarisation qui est lui-même la conséquence du gradient d’expression du courant potassique I_TO (transient outward current). Celui-ci est plus important dans l’épicarde que dans l’endocarde [4]. Néanmoins, le mécanisme qui établit ce gradient restait à élucider. En examinant des souris chez lesquelles le gène Irx5 avait été invalidé (Irx5^-/-), nous avons constaté qu’elles paraissaient n’avoir aucune anomalie cardiaque ; cependant, leur électrocardiogramme laissait entrevoir un défaut de repolarisation. En effet, en stimulant leur coeur comme en réponse à un stress, les souris Irx5^-/- manifestaient des arythmies, tandis que le coeur des souris normales continuait de battre normalement. Cette tendance à développer des arythmies sous condition de stress est précisément ce qu’on observe chez les patients cardiaques ; ces derniers, en effet, ne souffrent pas d’arythmies constamment, ils les développent en condition de stress durant un effort physique, par exemple, ou par suite de tension psychologique. En examinant, par la technique du patch-clamp, la fonction de canaux potassiques dans des cellules cardiaques isolées, nous avons effectivement observé que le courant I_TO était élevé dans les cellules de l’endocarde. Dès lors, deux conclusions se profilaient : premièrement, Irx5 régule le gradient et deuxièmement une augmentation locale d’I_TO entraîne une susceptibilité aux arythmies. Cette dernière observation est assez importante, car le lien entre le gradient d’I_TO et les arythmies demandait alors à être clairement et définitivement établi. [5]. Mais comment Irx5 régule-t-il I_TO ? Le gradient d’I_TO s’installe via le gradient d’expression du gène Kv4.2, qui produit la protéine principale du canal potassique I_TO. Irx5 est exprimé en un gradient inverse de celui de Kv4.2 : là où Irx5 est fortement exprimé se trouvent de faibles niveaux de Kv4.2 et inversement (Figure 1A). Dans un modèle de cellules en culture, cette relation inverse prend un sens : si on augmente les niveaux de Irx5 dans des cellules cardiaques, l’activation du promoteur du gène Kv4.2 est réduite. Et dans les coeurs de souris Irx5^-/-, …