La souris paraplégique Un modèle offrant de nouvelles perspectives de recherche sur les lésions de la moelle épinière The paraplegic mouse A model with new perspectives for spinal cord injury research

Plus de 500 000 patients souffrant d’une lésion à la moelle épinière sont recensés en Amérique du Nord et en Europe. Les dommages causés par la lésion chez ces personnes sont généralement dévastateurs. En effet, les processus régénératifs spontanés de la moelle épinière sont presque inexistants et, à ce jour, aucun traitement n’a permis la réparation des tissus lésés et le rétablissement des connexions avec le cerveau. Une lésion spinale entraîne généralement la perte immédiate, totale ou partielle, de sensations et de contrôles moteur et locomoteur volontaire sous le niveau lésé conduisant à des problèmes d’atrophie musculaire, d’ostéoporose, de déficiences du système immunitaire et cardiovasculaire souvent accompagnées d’infections cutanées, rénales et pulmonaires.

Des études classiques réalisées il y a plus d’une quinzaine d’années avaient mis en évidence la capacité qu’ont certains agents sérotoninergiques de favoriser la récupération des fonctions locomotrices. En effet, chez des chats paraplégiques, des précurseurs et agonistes de la sérotonine (5-hydroxytriptamine [5-HT]) tels que le 5-hydroxytryptophane et la quipazine augmentent la contraction musculaire et l’amplitude des mouvements locomoteurs restaurés partiellement grâce à un entraînement spécial sur tapis roulant [1]. Leurs effets modulateurs contrastent toutefois avec ceux déclenchés par des agonistes α2-adrénergiques qui, non seulement modulent la marche entraînée par tapis roulant, mais encore facilitent son déclenchement dans le modèle animal des chats spinaux [2] et chez certains blessés médullaires [3].

L’utilisation de modèles de souris paraplégiques a récemment contribué à la relance d’études portant sur le rôle potentiel du système sérotoninergique dans la récupération des fonctions locomotrices consécutive à une lésion de la moelle épinière. Ces études ont démontré que les récepteurs 5-HT de la moelle épinière ne sont pas limités à un rôle de modulateur de l’activité locomotrice tel qu’on l’a proposé préalablement, mais peuvent aussi être associés au déclenchement de la marche spinale. Par exemple, un groupe de chercheurs a rapporté que l’application de 5-HT dans une préparation de moelle épinière de souris isolée in vitro peut déclencher une activité neuronale coïncidant normalement avec l’amorce du mouvement locomoteur, amorce connue sous le nom de « locomotion fictive » [4]. Il a par ailleurs été démontré que des antagonistes de type 5-HT₂ et 5-HT₇, comme la kétansérine et le SB-269970, réduisent ou bloquent cette locomotion fictive produite in vitro par la 5-HT [5], suggérant que ces sous-types de récepteur joueraient un rôle particulier dans la genèse des rythmes locomoteurs.

Des études in vivo réalisées par notre équipe sont récemment venues confirmer le rôle des récepteurs 5-HT spinaux dans le déclenchement de mouvements locomoteurs. En effet, nous avons observé que l’administration intrapéritonéale de quipazine, un agoniste 5-HT_2A/2C combiné à un précurseur catécholaminergique, le L-β-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA), déclenche des mouvements de type locomoteur des membres postérieurs qui perdurent environ une heure chez des souris ayant subi une lésion complète de la moelle épinière à hauteur du thorax [6]. L’effet de la quipazine est bloqué par la cyproheptadine, un antagoniste 5-HT₂, et non reproduit par des agonistes de type 5-HT_1B et 5-HT_2B/2C, suggérant que le récepteur 5-HT_2A est en cause [7, 8].

Deux autres sous-types de récepteur 5-HT semblent aussi pouvoir contribuer à la genèse de mouvements locomoteurs. En effet, l’administration de 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tétraline (8-OH-DPAT), un agoniste des récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₇ déclenche à lui seul des mouvements spontanés de type locomoteur similaires à ceux produits par l’administration conjointe de la quipazine et du L-DOPA [6, 8]. Cette action pro-locomotrice est complètement bloquée par l’administration combinée d’antagonistes 5-HT_1A et 5-HT7 et partiellement affectée par leur utilisation individuelle, suggérant une participation synergique des récepteurs 5-HT_1A et 5-HT₇ dans la genèse d’activités locomotrices spinales [8]. En accord avec cette conclusion, les effets moteurs du 8-OH-DPAT se sont avérés moins importants chez des souris paraplégiques dont le gène codant le récepteur 5HT₇ a été invalidé (5-HTR₇^-/-) [8].

Les effets bénéfiques possibles d’un traitement chronique combinant certains agonistes 5-HT et l’entraînement sur tapis roulant font actuellement l’objet d’études à plus long terme chez des souris paraplégiques. Ces travaux devraient permettre d’établir plus clairement le rôle du système sérotoninergique sur la plasticité des réseaux spinaux et la récupération fonctionnelle des fonctions motrices [9]. La confirmation de l’efficacité d’agonistes 5-HT_2A, 5-HT_1A et 5-HT₇ à favoriser la récupération d’activité motrice à long terme chez la souris paraplégique ouvrirait certainement la voie au développement de traitements expérimentaux visant l’amélioration de l’état de santé et de la qualité de vie des personnes qui, comme le regretté Christopher Reeve, sont victimes d’une blessure à la moelle épinière.