Un déficit en noradrénaline à l’origine des troubles respiratoires dans un modèle animal du syndrome de Rett Noradrenalin deficiency at the origin of respiratory disorders in Rett syndrome animal model

Ce syndrome a été décrit pour la première fois en 1966 par le pédiatre autrichien Andréas Rett. Pendant plus de trente ans, le syndrome de Rett (SR) restera une énigme embarrassante pour les chercheurs et douloureuse pour les familles de malades. Il s’agit d’une sévère encéphalopathie d’origine génétique qui touche essentiellement les filles avec une prévalence d’environ 1/15 000 naissances [1, 2]. Il s’agit également du syndrome entraînant le plus grand nombre de retards mentaux profonds chez les femmes. Cette encéphalopathie progressive est sporadique dans plus de 99 % des cas. Les individus atteints présentent un développement normal in utero et pendant les 6 à 18 premiers mois après la naissance. Ce développement s’arrête par la suite avec une perte de certaines acquisitions comme le langage et la marche, suivie d’un arrêt brutal du développement du cerveau (installation d’une microcéphalie acquise) associé à un profond handicap mental. Les autres signes cliniques associés sont des troubles locomoteurs, une mauvaise régulation thermique, une mauvaise circulation sanguine et des phases d’hyperventilation suivies de périodes d’apnées profondes indiquant de probables déficits du système nerveux autonome. Des études haplotypiques réalisées chez quelques rares cas de soeurs et demi-soeurs atteintes du syndrome de Rett finirent cependant par préciser la localisation du gène responsable sur le chromosome X. Les premières mutations chez des enfants atteints du SR ont été rapportées en 1999 [3]. Le gène responsable s’appelle MeCP2. Il code pour une protéine (methyl-CpG-binding-protein 2) ayant une fonction supposée de répresseur transcriptionnel. Des mutations de tous types ont été retrouvées depuis dans ce gène, chez plus de 90 % des patientes présentant un syndrome de Rett typique [4]. Ces mutations sont le plus souvent d’origine paternelle et surviennent de novo. MeCP2 appartient à une famille de protéines capables de s’associer à l’ADN méthylé pour moduler l’activité du génome. Étant donnée cette fonction présomptive, plusieurs équipes ont entrepris d’analyser le transcriptome des patientes atteintes de syndrome de Rett à la recherche des gènes dérégulés en espérant que cela permettrait d’expliquer la pathologie. Malheureusement, ces travaux n’ont pas permis de mettre en évidence des dérèglements significatifs [5]. Des études menées par notre équipe ont confirmé ces résultats, y compris en utilisant des lignées clonales exprimant uniquement la forme mutée de la protéine. MeCP2 n’est donc peut-être pas le régulateur global de la transcription que l’on croit, et il nous a paru nécessaire d’explorer des voies alternatives de recherche. Afin de progresser dans la compréhension de la physiopathologie du SR, il était important de pouvoir disposer d’un modèle animal. Sous l’impulsion de la Fondation américaine du syndrome de Rett (RSRF), trois équipes ont engendré des modèles de souris invalidées pour le gène Mecp2 et qui présentent des phénotypes très proches [6-8]. Dans les trois modèles, les souris sont normales à la naissance et les premiers signes cliniques apparaissent environ 5 semaines plus tard chez les mâles. Il s’agit d’une « nervosité » marquée, de troubles moteurs et d’épisodes de dysfonctionnement respiratoire. Les femelles hétérozygotes sont normales pendant les 4 premiers mois après la naissance puis elles montrent une hypoactivité, une démarche chancelante et des épisodes de respiration anormale. Par ailleurs, les souris mâles meurent vers le 2^e mois et des analyses histologiques ont montré une réduction de la taille et du poids du cerveau, en accord avec ce que l’on sait du phénotype chez l’homme. Ces travaux indiquent que les signes cliniques présentés par ces souris sont très similaires à ceux rencontrés chez les patientes atteintes du syndrome de Rett et que ces animaux sont potentiellement un « bon » modèle. Un certain nombre d’anomalies …