L’aspirine, les cyclo-oxygénases et les effets cardiovasculaires délétères de l’angiotensine II Rôle des cyclo-oxygénases dans les effets de l’angiotensine II Role of cyclo-oxygenases in the effects of angiotensin II

Un nombre croissant de données cliniques et expérimentales confirme le rôle important joué par le stress oxydant dans la pathogénie et la progression des maladies cardiovasculaires, particulièrement l’athérosclérose et l’hypertension [1]. Par exemple, une corrélation directe a été établie entre le développement de l’hypertension et la proportion d’anions superoxydes (O^-.₂) dans les vaisseaux des rats spontanément hypertendus (SHR) [2]. Des études récentes ont établi que l’aspirine (AAS) est un agent antioxydant puissant qui réduit l’activité de la NAD(P)H oxydase et la production de l’O^-.₂ dans le coeur et les vaisseaux. Le rétablissement de l’O^-.₂ à des valeurs normales par le traitement de rats SHR à l’AAS a été accompagné d’une atténuation de la hausse de la tension artérielle (TA) et d’une amélioration des fonctions endothéliales de la vasodilatation chez ces animaux [3]. Le traitement à l’AAS a aussi prévenu le stress oxydant, l’hypertension artérielle et l’hypertrophie cardiaque provoquées, chez le rat, par l’administration chronique d’angiotensine II (Ang II) [4], un agent causal majeur de la pathogénie de plusieurs maladies cardiovasculaires : athérosclérose, hypertension, insuffisance cardiaque et remodelage ou hypertrophie cardiaque [5]. Plusieurs études suggèrent donc que l’activation de la NAD(P)H oxydase et l’augmentation de la production de l’O^-.₂, qui y est associée, constituent l’un des mécanismes majeurs qui sous-tendent les effets délétères de l’activation des récepteurs AT1 sur le système cardiovasculaire. De plus, il a été proposé que l’Ang II contribue à augmenter, entre autres, la surexpression de la COX-2 dans les tissus cardiovasculaires. Nous avons donc cherché à évaluer les rôles respectifs des cyclo-oxygénases de type 1 et 2 (COX-1 et 2) pour contrer les effets inflammatoires et pro-oxydants de l’Ang II [6]. Les deux isoformes des COX convertissent l’acide arachidonique en différents types de prostaglandines et de thromboxanes. La COX-1 est exprimée de façon ubiquitaire dans la plupart des tissus de mammifère, principalement dans l’estomac, les plaquettes et les vaisseaux sanguins. L’activité de la COX-1 est constitutive des prostanoïdes dont elle assure la production de façon relativement stable. À l’opposé, la COX-2 est indétectable dans la plupart des tissus, mais peut être induite par plusieurs cytokines dans les macrophages, le cerveau, les chondrocytes, les fibroblastes et les cellules synoviales. Les agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens inhibent l’activité des COX et sont divisés en trois classes, l’AAS (inhibiteur irréversible des COX-1 et COX-2) les inhibiteurs sélectifs de COX-2 (par exemple, rofécoxib) et les inhibiteurs non sélectifs de COX (par exemple, ibuprofène) [7]. Il n’existe aucune donnée montrant une relation causale entre l’activité des COX et le degré de stress oxydant, mais des études suggèrent que la COX-2 intervient dans l’amorce de la production de radicaux libres [8]. Une perfusion chronique d’Ang II (200 ng/kg/min) par des pompes osmotiques implantées sous la peau des rats augmente l’activité de la NAD(P)H oxydase et la production de l’O^-.₂ dans les tissus cardiovasculaires [6]. Parallèlement à cette augmentation progressive de l’O^-.₂, la TA s’élève graduellement et simultanément, l’administration chronique de l’Ang II augmente l’expression cardiaque de la COX-2 sans affecter l’expression de la COX-1 [6]. Nous avons observé que le traitement simultané avec l’AAS a normalisé l’expression de COX-2, la production de l’O^-.₂ et la TA chez ces animaux. Des effets similaires à ceux de l’AAS ont été observés après un traitement avec le rofécoxib. En effet, l’AAS exerce son action anti-Ang II par inhibition de l’expression des COX-2 et du stress oxydant qui est associé à l’activation de cette enzyme. En revanche, des inhibiteurs non sélectifs des COX (ibuprofène, indométacine) n’ont pas eu d’effets antioxydants ou préventifs …