FR :

Le syndrome du X fragile, première cause de retard mental héréditaire, est une maladie monogénique liée au chromosome X. Le syndrome est causé par l’inactivation du gène Fragile Mental Retardation 1(FMR1) entraînant l’absence de la protéine FMRP dont le rôle présumé est de coordonner le devenir et la traduction d’un grand nombre d’ARNm. Toutefois, s’il est actuellement admis que FMRP se comporte comme un répresseur de la traduction dans certaines conditions expérimentales, et malgré les nombreuses publications sur le sujet, nous devons nous rendre à l’évidence que les fonctions réelles de FMRP sont encore mal connues. De plus, l’existence de deux protéines FXR1P et FXR2P, homologues à FMRP, suggère que la fonction de FMRP est bien plus complexe que celle imaginée à l’origine. Nous limitons les propos de cet article à l’état actuel des connaissances concernant le rôle de FMRP dans l’adressage des ARNm, ainsi qu’aux conséquences possibles de l’absence de FMRP sur le transport et la traduction des ARNm dans les cellules pourvues d’arborescences et de prolongements que sont les neurones.

EN :

Fragile X syndrome is the most common form of inherited mental retardation. This X-linked disease is due to transcriptional silencing of the Fragile Mental Retardation 1 (FMR1) gene and the absence of its gene product, FMRP. This protein is an RNA-binding protein present in mRNP complexes associated with the translation machinery and is thought to be a key player in the control of mRNA transport in neurons. However, the exact role of FMRP in translation remains unclear. Two homologous proteins, FXR1P and FXR2P, are also found in RNP complexes containing FMRP, suggesting that FMRP’s functions are much more complex than first thought. The molecular mechanisms altered in cells lacking FMRP still remain to be elucidated, as well as the putative roles of FXR1P and FXR2P as compensatory molecules. Here, we review the various possible functions of FMRP in RNA localization and transport in highly differentiated cells containing dendritic extensions such as neurons.

FR :

Il existe de nombreuses sources d’espèces actives de l’oxygène (EAO) dans la cellule ; malgré l’importance de chacune d’entre elles, la mitochondrie a été choisie comme sujet central de cet article en raison de son rôle primordial dans la bio-énergétique et du fait qu’elle constitue le site majeur de la production cellulaire d’EAO, 80 % de l’anion superoxyde provenant de la chaîne respiratoire. Cette production est indissociable du processus respiratoire et fortement modulée par les conditions environnementales : elle varie notamment selon l’intensité du métabolisme énergétique ou de la pression en oxygène, permettant aux cellules de s’adapter à ces changements environnementaux en activant des voies spécifiques de signalisation. Lorsque cette production d’EAO devient chronique, elle induit des effets délétères, le stress oxydant mitochondrial étant impliqué aussi bien en physiopathologie qu’au cours du vieillissement.

EN :

Literature on reactive oxygen species (ROS) effects on cell biology and physiopathology is huge and appears to be controversial. This could be explained by the fact that very few studies take into account the real subcellular source of ROS production, their chemical nature and the intensity of their production. In spite of the importance of the other sites of ROS production in the cell, we decided to focus on mitochondrial ROS. Besides their key role in bioenergetics and ATP synthesis, mitochondria are one of the main sites of ROS generation within the cell. 80 % of intracellular superoxide anion is provided by the mitochondrial respiratory chain. Mitochondrial ROS production is closely associated with activity of the respiratory chain and is modulated by environmental factors which can induce constraints on respiratory chain components. Nutrient availability as well as oxygen pressure can both modulate mitochondrial ROS production. When moderately produced, ROS specifically regulate intracellular signalling pathways by reversible oxidation of proteins such as transcription factors or proteins kinases. In this way, they can trigger cell adaptation to environmental changes as modifications of energetic metabolism or hypoxia. Indeed, we demonstrated that mitochondrial ROS act as key elements in the control of white adipose tissue development by specific up-regulation of the anti-adipogenic transcription factor CHOP-10/GADD153. However, when they are produced at high level and in a chronic manner, mitochondrial ROS can also have deleterious effects by massive and irreversible oxidation of their principals targets i.e. lipids, DNA and proteins. In these conditions, mitochondrial ROS are involved in aging process and in pathological situations as metabolic disease.

FR :

Le bras court du chromosome 17 (17p) est fréquemment altéré dans les cancers humains, notamment au niveau du gène p53. Cependant, dans certains cancers, des altérations en 17p concernent des régions distales de p53, en l’absence de toute mutation de ce gène. Des analyses de perte d’hétérozygotie et de méthylation des îlots CpG présents dans les promoteurs de gènes ont permis d’identifier en 17p13.3 plusieurs nouveaux gènes suppresseurs de tumeur proches les uns des autres, tels que HIC1 (hypermethylated in cancer 1) et OVCA1 (ovarian cancer gene 1). HIC1 est d’autant plus intéressant que l’extinction de son expression est, jusqu’à présent, préférentiellement due à l’hyperméthylation de son promoteur, et qu’il a été récemment décrit l’existence d’une boucle de régulation entre HIC1 et p53. Toutefois, si l’impact des modifications épigénétiques dans la tumorigenèse n’est plus à démontrer, les mécanismes orientant le choix d’une inactivation génique par des phénomènes épigénétiques ou génétiques restent à déterminer.

EN :

Loss of heterozygosity (LOH) of the short arm of chromosome 17 (17p) is one of the most frequent genetic alterations in human cancers. Most often, allelic losses coincide with p53 mutations at 17p13.1. However, in many types of solid tumors including sporadic breast cancers, ovarian cancers, medulloblastomas and small cell lung carcinomas, frequent LOH or DNA methylation changes occur in a more telomeric region at 17p13.3, in absence of any p53 genetic alterations. These results suggest that one or more tumor suppressor genes located at 17p13.3 could be involved in tumorigenesis. In addition, the 17p13.3 region has also been implicated in the Miller-Dieker syndrome (MDS), a severe form of lissencephaly accompanied by developmental anomalies caused by heterozygous gene deletions. Analyses of deletion mapping and CpG island methylation patterns have resulted in the identification of two tumor suppressor genes at 17p13.3, HIC1 (hypermethylated in cancer 1) and OVCA1 (ovarian cancer gene 1). HIC1 is a tumor suppressor gene that encodes a transcriptional repressor with five Krüppel-like C₂H₂ zinc finger motifs and a N-terminal BTB/POZ domain. Clues to the tumor suppressor function of HIC1 have come from the study of heterozygous Hic1^+/- mice, which develop spontaneous malignant tumors of different types. Generation of double heterozygous knockout mice Hic1^+/-p53^+/- provides strong evidence that epigenetically silenced genes such as HIC1 can significantly influence tumorigenesis driven by mutations of classic tumor suppressor genes. This functional cooperation between HIC1 and p53 is interesting and recently, its has been demonstrated that HIC1 was involved in a certain feedback regulation for p53 in tumor suppression through the histone deacetylase SIRT1. However, despite the fact that epigenetic oncogenesis is one of the most vibrant areas of biologic research, the determinants between genetic versus epigenetic routes of tumor suppressor gene inactivation remain elusive.

FR :

Les protéines USF-1 et -2 (upstream stimulatory factor) appartiennent à la super-famille de facteurs de transcription de type bHLH-LZ (basic-helix-loop-helix-leucine zipper) conservés au cours de l’évolution. Les protéines USF-1 et USF-2, respectivement de 43 et 44 kDa chez l’homme, sont ubiquitaires et se lient avec une haute affinité aux éléments de type « boîtes E » (CANNTG). Les facteurs de transcription USF participent à différents niveaux de la régulation de l’expression des gènes en permettant le recrutement des facteurs de remodelage de la chromatine et en interagissant avec les co-activateurs et les membres du complexe de pré-initiation. Les facteurs USF sont ainsi des régulateurs clés de l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans la réponse au stress, la réponse immunitaire, le cycle cellulaire et la prolifération. Cet article a pour objectif de présenter, de manière non exhaustive, les caractéristiques de ces facteurs ainsi que leur implication dans la transcription.

EN :

Upstream stimulating factors, USF-1 and -2, are members of the evolutionary conserved basic-Helix-Loop-Helix-Leucine Zipper transcription factor family. The ubiquitously expressed USF-1 and -2 proteins of respectively 43 kDa and 44 kDa interact with high affinity to cognate E-box regulatory elements (CANNTG) which are particularly represented over the genome. The USF transcription factors are key regulatory elements of the transcriptional machinery mediating recruitment of chromatin remodelling enzymes, interacting with co-activators and members of the pre-initiation complex (PIC). Furthermore, transcriptionnal activity and DNA-binding of the USF proteins can be modulated by multiple ways including phosphorylation by distinct kinases (p38, protein kinase A and C, cdk1 and PI3Kinase), homo or heterodimerization formation and DNA modification of the E-box binding motif (methylation, SNP). Taken together, these parameters render very complex the understanding of the USF-dependent gene expression regulation. USF transcription factors have thus been involved as key regulators of a wide number of gene regulation network including stress and immune response, cell cycle and proliferation. This review will thus focus on general aspect of the USF transcription factors and their implications in some regulatory networks.

FR :

L’inhibition du courant pacemakerI_f est une cible idéale pour réduire de façon sélective la fréquence cardiaque et constitue une approche thérapeutique attractive pour les cardiopathies ischémiques. Les études précliniques montrent que l’ivabradine (Procoralan^®) inhibe le courant I_f du noeud sinusal, réduit de façon sélective la fréquence cardiaque au repos et à l’exercice, respecte la contractilité myocardique, la conduction auriculo-ventriculaire et la repolarisation ventriculaire et limite de façon aussi efficace qu’un β-bloquant l’ischémie myocardique induite par l’exercice, tout en préservant mieux la contractilité myocardique régionale. Ces données ont été confirmées chez l’homme, démontrant, en particulier, l’activité anti-ischémique au moins équivalente à celle d’un β-bloquant chez les patients ayant un angor stable. De grands essais cliniques en cours visent maintenant à déterminer l’intérêt de l’ivabradine dans l’insuffisance cardiaque d’origine ischémique et à tester sa capacité à améliorer le pronostic des cardiopathies ischémiques en réduisant la mortalité et la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs.

EN :

Coronary artery disease is still a major cause of morbidity and mortality in the industrialized countries and its prevalence is predicted to grow with the current aging of the population in these countries. In spite of the rapid pace of progress and increasing use of myocardial revascularization procedures, in particular percutaneous coronary interventions, the medical treatment of coronary artery disease has lost none of its relevance in the majority of patients, though conventional drugs have their limitations and the pharmacological approach to ischemic heart disease needs to be improved in terms of efficacy and tolerance to ensure better prevention of mortality and improvement in quality of life. Since increased heart rate plays a major role in coronary artery disease, not only as a trigger of most ischemic episodes, but also as an independent predictor of mortality, inhibition of the pacemaker I_f current in view of inducing a direct and selective decrease in heart rate represents an ideal conceptual target and an attractive therapeutic approach to coronary artery disease. The screening of original benzocycloalkane compounds at the Servier Research Institute resulted in the selection of ivabradine (Procoralan^®) for clinical development. Preclinical data showed that ivabradine inhibits the I_f current originating in the sinus node, induces a selective reduction in heart rate both at rest and during exercise, preserves myocardial contractility, atrioventricular conduction and ventricular repolarization and prevents exercise-induced myocardial ischemia as effectively as a β-blocker while offering better protection of regional myocardial contractility. These data were confirmed in humans, in particular the anti-ischemic efficacy of ivabradine, at least as effective as that of a β-blocker in patients with stable angina. Large ongoing clinical trials are seeking to assess the therapeutic value of ivabradine in ischemic heart failure and its potential for improving the prognosis of coronary artery disease by reducing mortality and the occurrence of major cardiovascular events.