Les stratagèmes du Plasmodium pour se protéger dans l’organisme qu’il envahit Plasmodium’s stratagems to be protected in the invaded organisms

Le paludisme à Plasmodium falciparum reste une cause majeure de morbidité et de mortalité : 300 millions de malades, 2 à 3 millions de décès chaque année. On sait que la virulence est liée à l’adhérence de globules rouges parasités à l’endothélium et entre eux, pour former des rosettes. Cette adhérence est le fait de la protéine de surface PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein-1), codée par les gènes de la famille var, qui est aussi un facteur de virulence. Environ 60 gènes var répartis sur les 14 chromosomes du Plasmodium n’expriment jamais qu’une seule protéine par un système de commutation mutuellement exclusive [1-3]. Cette commutation peut atteindre une fréquence de 2 % par génération. Elle a lieu in situ au stade précoce d’anneaux, elle est apparemment contrôlée au niveau de l’initiation de transcription et un mécanisme épigénétique a été évoqué dans cette régulation. Ce phénomène permet une « évasion immunitaire » permanente qui est le problème majeur de toute stratégie vaccinale [4]. Les gènes var ont, à plus de 80 %, une localisation subtélomérique. Ils sont séparés du télomère par des séquences répétitives (rep20 ou TARE) en nombre variable (1 à 6) et il y a à leur proximité immédiate d’autres familles multigéniques (rif, stevor, Pf60) (Figures 1 et 2). Quelques gènes var, cependant, ont des localisations internes. Une recherche intense est menée dans de nombreux laboratoires, dont une partie importante à l’Institut Pasteur (Paris, France) par l’équipe que dirige Arthur Scherf. On a montré que les télomères, à proximité desquels sont la majorité des gènes var, s’agglomèrent en 4 à 7 groupes (clusters) à la périphérie du noyau, ce qui pourrait faciliter des recombinaisons ectopiques. Une régulation au niveau de la chromatine a été envisagée qui expliquerait l’extinction d’un gène avec l’activation de l’expression d’un autre gène var [5]. Par ailleurs, une recherche menée au Danemark, opérant par des analyses de séquences, a mis en évidence l’existence de sous-groupes de gènes var [6]. Les auteurs décrivent trois sous-groupes (A, B, et C) qui se distinguent par leur localisation chromosomique, la direction de transcription, et la structure en domaines de la protéine codée. Le groupe C, en particulier, comporte les gènes var centromériques. Des différences de structure entre les groupes de gènes var se retrouvent au niveau des domaines DBL (duffy binding like) et CIDR (cysteine-rich inter-domain). Les auteurs montrent que les recombinaisons ont lieu préférentiellement à l’intérieur d’un de ces sous-groupes. Ils font l’hypothèse selon laquelle des différences de structure pourraient refléter une diversification fonctionnelle. Les mêmes auteurs ont ensuite mis en évidence l’utilisation préférentielle de gènes télomériques du groupe A dans les formes graves de paludisme chez l’enfant [7]. C’est dans ce contexte que vient de paraître une série d’articles qui sont une avancée importante dans la compréhension du mécanisme de régulation des gènes var subtélomériques et de la transcription mutuellement exclusive qui s’effectue in situ. Un travail coopératif, coordonné à Melbourne (Australie), a procédé par comparaison avec des observations faites sur la levure [8]. Chez cet eucaryote, on a montré que, dans l’extinction de deux locus HMR et HML, de localisation télomérique, la protéine SIR2 (silent information regulator 2) joue un rôle majeur par désacétylation des histones. Or une protéine homologue, PfSir2, existe chez le Plasmodium. Les auteurs on procédé en insérant entre le télomère et var, dans la région TARE6 du chromosome 3, un transgène hDHFR (dihydrofolate réductase) (Figure 3). Dans cette région subtélomérique, le transgène n’est pas exprimé et se présente donc …