Pax4, un allié des cellules β contre le diabète ? Pax4, islet plasticity and diabetes

Plus de 171 millions d’individus dans le monde souffrent de diabète, un chiffre qui aura doublé dans 25 ans [1]. L’étiologie de cette maladie est complexe, des facteurs génétiques et environnementaux (suralimentation et sédentarité) étant étroitement associés. On distingue le diabète de type 1 résultant d’une destruction auto-immune progressive des cellules β pancréatiques, et le diabète de type 2 caractérisé par une résistance à l’insuline accompagnée d’une incapacité des cellules β à sécréter l’insuline. Dans le MODY (maturity onset diabetes of the young) - une forme particulière du diabète de type 2 - des mutations ont été identifiées dans des gènes codant pour des facteurs de transcription (HNF-4α, HNF-1α, IPF-1, HNF-1β et NeuroD) impliqués dans le développement du pancréas, puis dans le fonctionnement physiologique des cellules β matures [2]. Un autre facteur de transcription, Pax4, joue lui aussi un rôle essentiel dans la multiplication et la maturation des cellules β lors du développement pancréatique embryonnaire. En effet, l’invalidation de ce gène par recombinaison homologue chez la souris supprime la différenciation des cellules à insuline et conduit à une mort néonatale liée à un diabète aigu [3]. Cependant, la fonction de Pax4 demeure inconnue dans les îlots matures. L’expression de Pax4 est élevée dans les insulinomes humains mais faible dans les cellules β normales, suggérant une corrélation entre les concentrations de Pax4 et la réplication cellulaire [4]. Récemment, des variations génétiques (mutations et polymorphismes) dans le gène codant pour Pax4 ont été associées à une susceptibilité de développer un diabète de type 1 ou 2 dans des populations japonaises, scandinaves, afro-américaines et suisses [5-8]. L’équipe de A. Biason-Lauber (Université de Zurich, Suisse), avec notre participation, a mis en évidence que le polymorphisme Ala1168Cys du gène pax4 est associé au développement du diabète de type 1 [8]. En effet, le risque relatif de développer un diabète de type 1 est quatre fois plus élevé chez les enfants homozygotes C/C avec des anticorps circulants anti-cellules d’îlots (marqueurs précoces d’une attaque auto-immune contre les cellules β) que chez les hétérozygotes A/C [8]. Ces diverses études suggèrent une implication directe de Pax4 dans la différenciation et la régénération des cellules β. Une hypothèse serait que Pax4 module la masse des cellules β en contrôlant leur prolifération. Il serait alors envisageable de développer des agents pharmacologiques activateurs de Pax4 pour stimuler in vivo la prolifération des cellules β et compenser ainsi leur perte pathologique. Nous avons pu confirmer le rôle fondamental de Pax4 dans la cellule β [9]. En effet, les facteurs de croissance, activine A et β-celluline (membres respectivement de la famille des transforming growth factors et epidermal growth factors), stimulent l’expression du gène pax4 et la prolifération des cellules β dans les îlots de rat. L’effet de la β- celluline est inhibé par la wortmannine, indiquant que la voie de signalisation de la phosphatidylinositol-3-kinase intervient dans l’activation de Pax4. La surexpression constitutive de Pax4 dans les îlots de rat au moyen d’adénovirus recombinants induit une augmentation de la réplication des cellules β qui, normalement, prolifèrent peu à l’âge adulte (Figure 1). Une analyse du profil d’expression des gènes impliqués dans la réplication cellulaire révèle que l’ARNm du facteur de transcription c-myc, ainsi que celui de son gène cible Id2, sont augmentés, identifiant ainsi la voie c-myc/Id2 comme médiatrice entre Pax4 et la réplication cellulaire [9]. Chez la souris, S. Pelengaris et al. ont démontré que la surexpression de c-mycin vivo induit transitoirement la réplication des cellules β, suivie d’une mort cellulaire (apoptose) massive [10]. Par ailleurs, la surexpression additionnelle du gène anti-apoptotique bcl-xl protège de …