L’expansion effrénée des fonctions des β-arrestines investit le domaine du développement The unrestrained expansion of β-arrestin functions spread to development

Jusqu’à une époque récente, le monde des arrestines n’était familier qu’à un nombre restreint de biologistes s’intéressant aux récepteurs à sept domaines transmembranaires (7TM) couplés aux protéines G hétérotrimériques. Comme leur nom l’indique, les arrestines sont des protéines dont la plus ancienne fonction connue est d’arrêter, en partenariat avec les G protein-coupled receptor kinases (GRK), des protéine kinases spécifiques des 7TM, le signal cellulaire propagé par cette famille de récepteurs via les protéines G. Cette fonction est essentielle car, pour être opérationnelle, toute régulation cellulaire par des récepteurs nécessite d’être limitée dans le temps. Ainsi, les arrestines visuelles des cônes et des bâtonnets interrompent l’activation de la transducine (la protéine G rétinienne) par la rhodopsine exposée à la lumière. Dans tous les autres tissus, les β-arrestines 1 et 2 (βarr1 et βarr2) interagissent avec la plupart des autres 7TM en assurant le même type de régulation, connu sous le terme générique de désensibilisation. Un premier saut quantitatif dans l’élucidation des fonctions des βarr remonte à environ huit ans quand il a été rapporté que ces molécules étaient également nécessaires au phénomène d’endocytose des 7TM activés par leurs ligands. Comme nous l’avons rappellé plus haut, la plupart des 7TM sont phosphorylés et désensibilisés après activation. La translocation des βarr du cytosol vers les récepteurs activés permet d’établir un pont moléculaire entre ces derniers et des molécules de la machinerie d’endocytose comme la protéine adaptatrice AP2 et la clathrine. Les récepteurs sont alors mobilisés vers les puits recouverts de clathrine de la voie d’endocytose constitutive et internalisés. L’importance biologique de ce phénomène et le devenir des récepteurs internalisés ont fait l’objet d’un récent article dans médecine/sciences [1]. L’explosion de nos connaissances sur les multiples fonctions des βarr remonte aux cinq dernières années (pour revue, voir [2-4]). De protéines purement régulatrices, les βarr sont progressivement apparues comme des protéines possédant de nombreuses fonctions de transduction du signal, et cela de façon souvent indépendante de l’activation des protéines G hétérotrimériques. À titre d’exemple, les βarr participent au contrôle de la prolifération et de la survie cellulaire par les 7TM. Elles activent, en effet, la tyrosine kinase Src et sont des protéines d’échafaudage des cascades d’activation des mitogen-activated protein kinases ERK 1/2 et JNK3. S’il a été bien établi que l’ubiquitinylation des βarr par l’E3 ubiquitine-ligase Mdm2 participe à la régulation de l’endocytose des 7TM, l’interaction des βarr avec Mdm2 pourrait, de plus, contrôler la concentration et la fonction de la protéine anti-oncogénique p53, dont la dégradation par le protéasome est sous le contrôle de l’ubiquitinylation par Mdm2. Les voies de signalisation impliquant les βarr concernent également les réponses inflammatoires et l’immunité. L’invalidation des gènes codant pour les βarr chez la souris (qui est létale quand l’expression de βarr1 et βarr2 est abolie simultanément) et les résultats d’expériences d’interférence par l’ARN indiquent que les βarr jouent un rôle essentiel dans la migration leucocytaire. Par exemple, des souris dont le gène codant pour la βarr2 a été invalidé et sensibilisées à un pneumallergène ne développent pas de réaction asthmatique à cause d’un défaut de migration pulmonaire de lymphocytes T. Dans un contexte différent, la βarr2 limite la réaction inflammatoire en stabilisant, par interaction directe, la protéine IκBα qui inhibe le médiateur inflammatoire NF-κB. Cette stabilisation est accrue par la stimulation β-adrénergique et constitue l’un des mécanismes par lesquels le système nerveux sympathique contrôle le système immunitaire. La liste des fonctions biologiques impliquant les βarr est trop longue pour pouvoir être développée ici de façon exhaustive. Elle est probablement loin d’être complète car des études récentes indiquent que les βarr pourraient avoir également des fonctions nucléaires et …