Les trypanosomatides sous les feux du séquençage Comparative genomics of trypanosomatid parasitic protozoa

La trypanosomiase africaine (la maladie du sommeil), la trypanosomiase sud-américaine (la maladie de Chagas) et les leishmanioses (cutanées, mucocutanées et viscérales) sont des maladies humaines, dites négligées, causées par des protozoaires appartenant à la famille des trypanosomatides [1]. Ces parasites sont des eucaryotes unicellulaires flagellés dont le génome nucléaire est généralement diploïde. Ils affectent environ 25 millions d’individus, principalement dans des régions économiquement défavorisées (régions tropicales et subtropicales des continents africain et sud-américain). En l’absence de traitement, ces parasitoses sont souvent mortelles. Or, l’absence de vaccin et l’augmentation des cas de résistance aux rares médicaments disponibles nécessitent le développement de nouveaux moyens thérapeutiques dirigés contre ces parasitoses. Avec l’avènement de la génomique et de la post-génomique, la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques passe par le décryptage du génome complet de ces parasites. Cet objectif a récemment été atteint par le consortium « Tritryp » en séquençant et en analysant le génome des souches TREU927 de Trypanosoma brucei (maladie du sommeil) [2], CL Brener de Trypanosoma cruzi (maladie de Chagas) [3] et Friedlin de Leishmania major (Leishmaniose cutanée) [4]. Le consortium Tritryp est composé de quatre laboratoires de séquençage (the Institute for Genomic Research, Wellcome Trust Sanger Institute, Seattle Biomedical Research Institute et Center for Genomics and Bioinformatics) et d’une cinquantaine de laboratoires de la communauté scientifique internationale impliqués dans l’annotation et l’analyse de ces génomes. Les problèmes de santé publique ne sont pas les seules raisons de l’intérêt porté par la communauté scientifique pour ces parasites. En effet, les trypanosomatides font partie des eucaryotes les plus anciens et qui sont les plus étudiés pour leurs nombreuses particularités métaboliques et structurales [5] parmi lesquelles : (1) les glycosomes ; (2) la présence d’une seule mitochondrie dont l’ADN représente 10 % de l’ADN cellulaire ; (3) la modification posttranscriptionnelle des ARN messagers mitochondriaux par ajout et délétion de résidus uridine (édition des ARN) ; (4) l’expression polycistronique des gènes nucléaires ; (5) la maturation des ARN prémessagers nucléaires par trans-épissage ; et (6) la variation antigénique de la protéine de surface de T. brucei. Par ailleurs, ces parasites utilisent différentes stratégies pour échapper aux défenses immunitaires de l’hôte, telles que, la variation antigénique (T. brucei), le développement de formes intracellulaires (T. cruzi et les leishmanies) et la manipulation du système immunitaire de l’hôte (T. cruzi). Il est également important de souligner que T. brucei est récemment devenu un modèle expérimental de choix, grâce au développement de l’ARN interférence comme outil de génétique inverse [6]. La taille du génome haploïde de ces parasites varie entre 25 et ≈ 55 mégabases distribuées sur 11-36 chromosomes diploïdes qui contiennent de 8 100 à 12 000 gènes codant pour des protéines (Tableau I). L’organisation et l’expression des gènes sont sans conteste les particularités les plus surprenantes des trypanosomatides. Le génome de L. major, par exemple, est constitué de 133 blocs d’une dizaine à plusieurs centaines de gènes organisés sur le même brin, mais n’ayant pas de fonction commune comme dans le cas des opérons de procaryotes. Ces blocs, ou unités potentielles de transcription (jusqu’à 1 259 kb de long) sont transcrits sous forme d’ARN polycistroniques à partir des régions les précédant (1-14 kb) [4, 7]. Ces ARN prémessagers sont ensuite maturés en ARNm par ajout à leur extrémité 5’ d’une coiffe de 39 résidus, impliquant un mécanisme de trans-épissage. Le génome de ces trois espèces montre une conservation surprenante de l’ordre des gènes (synthénie), en particulier à l’intérieur des unités potentielles de transcription [8, 9]. En effet, les régions hautement synthéniques comprennent 94 % …