Petits ARN C/D et syndrome de Prader-Willi Small RNA C/D and Prader-Willi syndrome

Un très grand nombre d’ARN non traduits en protéines, généralement désignés sous le terme d’ARN non codants (ou ARNnc), ont récemment été identifiés aussi bien chez les eucaryotes que chez les procaryotes. Alors que la fonction de la majorité d’entre eux reste énigmatique, certains sont impliqués dans des mécanismes moléculaires fondamentaux tels que l’organisation et la stabilité des génomes, le contrôle transcriptionnel et post-transcriptionnel de l’expression des gènes, la régulation de la traduction et l’activité des protéines [1]. Leur implication dans des pathologies humaines commence aussi à émerger, avec notamment les ARN de la télomérase et de l’endonucléase MRP impliqués respectivement dans la dyskératose congénitale et la chondrodysplasie métaphysaire récessive ou les microARN dans les processus d’oncogenèse… Les ARN C/D représentent une grande famille d’ARNnc comprenant environ une centaine de membres identifiés à ce jour chez les mammifères. La plupart des ARN C/D interagissent avec d’autres ARN cellulaires et dirigent l’ajout d’une méthylation en 2’-O-ribose sur certaines positions nucléotidiques. La reconnaissance de l’ARN cible se fait grâce à de longs segments antisens situés en amont d’un motif consensus retrouvé chez tous les ARN C/D, appelé boîte D (ou D’). La formation des appariements ARN C/D-ARN cible exerce un rôle de guides en spécifiant de manière très précise le nucléotide à modifier. En effet, le nucléotide modifié sur l’ARN cible est toujours apparié au 5^e nucléotide en amont de la boîte D/D’ (Figure 1A). Chez les eucaryotes, ces petits ARN s’accumulent dans deux compartiments distincts du noyau : d’une part, dans le nucléole au sein duquel ils modifient l’ARN ribosomique (ARNr) et le snARN U6 du splicéosome (on parle de small nucleolar ARN, snoARN) ; d’autre part, dans les corps de Cajal au sein duquel ils modifient les snARN U1, U2, U4, U5 du splicéosome (on parle de small cajal specific ARN, scaARN). La fonction des groupements méthyles reste encore mal comprise mais de telles modifications chimiques, en modulant la structure de l’ARN cible, pourraient réguler la fonction des ribosomes et du splicéosome [2, 3]. Chez l’homme, le locus 15q11-q13 est soumis à l’empreinte génomique parentale, un phénomène épigénétique qui se traduit par une expression mono-allélique de certains gènes en fonction de l’origine parentale du chromosome qui les porte [4]. Cette portion du chromosome 15 héberge le gène UBE3A actif sur l’allèle maternel ainsi que MKRN3, Magel2, NDN, SNURF-SNRPN, les gènes des ARN C/D (notamment HBII-85 et HBII-52 répétés en tandem) qui, eux, ne sont exprimés uniquement qu’à partir de l’allèle paternel (Figure 1B). Les gènes des ARN C/D affichent un profil d’expression spécifique de certains tissus avec une forte expression dans le cerveau. Par ailleurs, ces ARN C/D ne présentent pas de complémentarités évidentes avec les ARNr ou les snARN du splicéosome. Ce sont des « ARN C/D orphelins » dont les ARN cibles restent à identifier [5]. La portion chromosomique 15q11-q13 est associée à une maladie orpheline : le syndrome de Prader-Willi (PWS) qui se caractérise par de multiples phénotypes complexes dont, notamment, une hypotonie néonatale, des difficultés d’apprentissage et de graves troubles du comportement comme la recherche permanente de nourriture, qui conduit dans la plupart des cas à une obésité sévère [6]. La majorité des patients PWS (75-80 %) présente une large délétion paternelle de la portion 15q11q13 indiquant que la perte de l’expression d’un (ou de plusieurs) gène(s) exprimés à partir de l’allèle paternel joue un rôle majeur dans l’apparition de cette maladie. À ce jour, l’identité formelle de ce (ces) gène(s) est inconnue. L’étude de patients PWS présentant de rares réarrangements chromosomiques ainsi que celle de modèles …