LRRK2, un gène de la famille ROCO impliquée dans la maladie de Parkinson LRRK2: a gene belonging to the ROCO family is implicated in the Parkinson’s disease

La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurodégénérative progressive, comportant cliniquement la triade bradykinésie, rigidité et tremblement au repos. La prévalence de cette maladie dépasse 2 % chez les personnes âgées de plus de 65 ans. La MP est caractérisée par la perte massive et préférentielle des neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta, le plus souvent associée à des inclusions cytoplasmiques éosinophiles, les corps de Lewy, présents dans les neurones survivants. L’identification de rares familles dans lesquelles la MP ségrègeait selon un mode mendélien a permis d’énormes progrès dans la compréhension de la physiopathologie de cette maladie, notamment grâce à l’identification et à la caractérisation des gènes responsables de ces formes monogéniques. Le gène LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) est le dernier-né de cette liste croissante de gènes. Le gène LRRK2, localisé sur le chromosome 12 initialement dans une famille japonaise [1], a été identifié récemment par deux groupes indépendants [2, 3] qui ont rapporté six mutations faux-sens différentes (Figure 1). La plupart de ces mutations sont rares, à l’exception de la mutation Arg1441Gly commune aux familles parkinsoniennes d’origine basque [2], d’où le nom de « Dardarine » donné initialement à LRRK2, du mot basque dardara signifiant « tremblement ». Le gène de 144 kb qui code LRRK2, est constitué de 51 exons et s’exprime dans différents tissus, y compris le système nerveux central. La protéine de 2 527 acides aminés appartient à la superfamille de protéines appelées ROCO qui sont des Ras/GTPases. À côté des deux domaines ROC (Ras of complex proteins) et COR (C-terminal of Roc), communs à toutes les protéines de cette superfamille, on trouve aussi d’autres domaines fonctionnels conservés : 12 répétitions riches en leucine (LRR) et un domaine WD40. LRRK2 possède aussi un domaine tyrosine kinase (MAPKKK pour mitogen activated protein kinase kinase kinase). L’importance de LRRK2 dans l’étiologie de la MP a été soulignée récemment par l’identification d’une mutation fréquente, Gly2019Ser, dans l’exon 41, décrite dans des formes familiales de MP, présentant une transmission autosomique dominante. Alors que sa fréquence varie de 3 % à 6 % dans des cas familiaux de MP, originaires d’Europe [4-7], elle atteint plus de 40 % chez des patients d’origine nord-africaine [7]. En revanche, elle semble être très rare dans la population asiatique (< 0,1 %) [8] (Tableau I). De façon intéressante, la mutation Gly2019Ser est également détectée chez 1 % à 2 % des cas apparemment sporadiques [9], représentant la mutation la plus commune, identifiée jusqu’à présent dans la MP. L’analyse de familles avec cette mutation suggère l’existence d’une pénétrance incomplète, dépendante de l’âge, ce qui remet en cause la distinction entre cas familiaux et cas apparemment sporadiques de la MP. De même, ce phénomène pourrait également expliquer la présence de quelques rares témoins sains, sans histoire familiale connue de la maladie et porteurs de la mutation Gly2019Ser [7] parmi les milliers de témoins sains testés. Les porteurs de la mutation Gly2019Ser de LRRK2 partagent un même haplotype, suggérant un effet fondateur unique. En typant 21 marqueurs dans la région 12q12, comprenant 17 marqueurs de type microsatellite et 4 SNP (single nucleotide polymorphism) intragéniques, dans 13 familles américaines et européennes porteuses de la mutation Gly2019Ser, l’équipe de Kachergus [6] a identifié un haplotype commun s’étendant sur une région de 145-154 kb. Notre étude, portant sur 13 autres familles d’origine européenne et nord-africaine, a permis de réduire cette région à 60 kb et de retrouver non seulement cet effet fondateur dans d’autres pays européens, mais aussi de l’étendre à l’Afrique du nord …