FR :

Le syndrome métabolique, asymptomatique, résulte de la prévalence élevée de l’obésité. Malgré l’intérêt scientifique croissant suscité par ce syndrome, notamment en raison du problème majeur de santé publique qu’il soulève, lié au vieillissement de la population et à l’évolution des modes de vie, ses mécanismes physiopathologiques ne sont pas élucidés, et sa définition comme ses critères diagnostiques encore non harmonisés. Malgré cette coexistence de plusieurs définitions qui compliquent son diagnostic, il est caractérisé par la conjonction de troubles, souvent modérés, d’origine glucidique, lipidique ou vasculaire, associés à une surcharge pondérale, qui vont agir en synergie, provoquer un diabète de type 2 et prédisposer à l’athérosclérose et à ses événements cliniques. La prévalence du syndrome métabolique, élevée quel que soit l’âge, est en forte progression chez les jeunes. Au-delà des interventions hygiénodiététiques, la plupart des traitements actuels sont focalisés sur un seul facteur de risque, et ne satisfont pas réellement le besoin médical : certaines classes d’antidiabétiques, d’hypolipémiants ou d’antihypertenseurs ont prouvé leur efficacité en prévention secondaire, contre la survenue d’événements cardiovasculaires, mais dans leurs indications respectives, et non spécifiquement chez les patients présentant un syndrome métabolique. Cependant, pour que le syndrome métabolique puisse être une indication thérapeutique spécifique, il faudrait identifier ses mécanismes physiopathologiques, harmoniser sa définition, démontrer l’efficacité clinique de certaines molécules et, probablement, développer de nouvelles entités dotées d’un mécanisme d’action multimodal. Quelques nouvelles approches sont évoquées, qui pourraient constituer une avancée décisive parallèlement à certains résultats positifs obtenus dans les études Field et Proactive relatives à l’utilisation de modulateurs PPAR (récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisomes).

EN :

Metabolic syndrome is asymptomatic and results from the increasing prevalence of obesity. Although several definitions exist and complicate its diagnosis, metabolic syndrome is characterized by the clustering of moderate troubles of glucose, lipid metabolism, body weight, hypertension and vascular inflammation ; the synergy between 3 of them triggers type 2 diabetes, atherosclerosis and associated clinical events. Whatever the age but particularly in adolescence, the prevalence of metabolic syndrome is high ; beyond lifestyle interventions, the available treatments address essentially a single risk factor and an unmet medical need persists. The reduction of cardiovascular events in secondary prevention has been demonstrated for some antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive agents but any difference in efficacy between populations with and without metabolic syndrome has yet to be established. The approval of metabolic syndrome as a specific therapeutic target would need the characterization of its pathogenic mechanism, a clearer guidance for definition and diagnosis, and the clinical proof of concept of a novel molecule displaying multifactorial impacts. Some new mechanistic approaches are discussed and may represent a breakthrough particularly if positive results of Field and Proactive clinical studies related to PPARs are disclosed soon.

FR :

En 2002, il était prévu que les anticorps humanisés deviendraient une classe majeure de médicaments, notamment en cancérologie. Aujourd’hui, huit d’entre eux sont utilisés en clinique et plus de quarante font l’objet d’essais cliniques. Si leurs mécanismes d’action, multiples, sont difficiles à préciser pour un anticorps donné, les observations réalisées chez les milliers de patients déjà traités démontrent clairement leur intérêt clinique. Ils sont cependant d’utilisation délicate, en particulier lorsqu’ils modulent l’activité d’effecteurs de la réponse immune. Au cours des prochaines années, de nouveaux progrès devront être faits pour sélectionner les cibles pertinentes de ces anticorps, diminuer leur immunogénicité et réduire leur coût.

EN :

Since 1997, nine humanized antibodies received the approval of the FDA to be used as drugs for the treatment of various diseases including transplant rejections, metastatic breast and colon cancers, leukaemia, non-Hodgkin lymphomas, allergic conditions or multiple sclerosis. This review describes techniques used to engineer these antibodies and presents the recent evolutions of these techniques : SDRs grafting or « abbreviated » CDRs grafting. Based on the illustrative examples of several antibodies, Mylotarg®, Herceptin® or Xolair®, the therapeutic effectiveness of humanized antibodies are underlined and, with the example of Tysabri®, the sometimes dramatic adverse effects associated with their clinical use is stressed. In a second part, this review presents some future and realistic avenues to improve the effectiveness of the humanized antibodies, to decrease their immunogenicity and to reduce their cost.

FR :

L’épithélium de surface des voies aériennes proximales assure la protection de la muqueuse respiratoire grâce à différents mécanismes, comme la clairance mucociliaire, la régulation des flux d’ions et d’eau et la sécrétion de molécules de défense. La seconde ligne de protection est assurée par des complexes jonctionnels intercellulaires permettant de préserver la fonction de barrière de l’épithélium. En contact permanent avec l’environnement extérieur, l’épithélium des voies aériennes est cependant fréquemment lésé par les agents toxiques, les bactéries ou les virus inhalés : ces lésions peuvent entraîner la perte de l’intégrité de la barrière épithéliale ou la desquamation partielle ou totale des cellules épithéliales. Afin de restaurer sa fonction, l’épithélium respiratoire doit non seulement réparer les lésions, mais aussi reconstituer et régénérer un épithélium fonctionnel. Ces processus complexes allient des fonctions de migration, prolifération et différenciation cellulaire, régulées par divers facteurs de croissance, cytokines, protéines de la matrice extracellulaire et enzymes protéolytiques. La connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires gouvernant la restauration tissulaire est un prérequis indispensable à l’élaboration de stratégies prorégénératrices de l’épithélium de surface des voies aériennes dans de nombreuses pathologies respiratoires telles que l’asthme, les bronchopneumopathies chroniques obstructives, la mucoviscidose ou les bronchiolites oblitérantes.

EN :

Despite an efficient defence system, the airway surface epithelium, in permanent contact with the external milieu, is frequently injured by inhaled pollutants, microorganisms and viruses. The response of the airway surface epithelium to an acute injury includes a succession of cellular events varying from the loss of the surface epithelium integrity to partial shedding of the epithelium or even to complete denudation of the basement membrane. The epithelium has then to repair and regenerate to restore its functions, through several mechanisms including basal cell spreading and migration, followed by proliferation and differentiation of epithelial cells. The cellular and molecular factors involved in wound repair and epithelial regeneration are closely interacting and imply extracellular matrix proteins, matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors as well as cytokines and growth factors secreted by airway epithelial and mesenchymal cells. The development of in vitro and in vivo models of airway epithelium wound repair allowed the study of the spatio-temporal modulation of these factors during the different steps of epithelial repair and regeneration. In this context, several studies have demonstrated that the matrix and secretory environment are markedly involved in these mechanisms and that their dysregulation may induce remodelling of the airway mucosa. A better knowledge of the mechanisms involved in airway epithelium regeneration may pave the way to regenerative therapeutics allowing the reconstitution of a functional airway epithelium in numerous respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary diseases, cystic fibrosis and bronchiolitis.

FR :

La fusion est un mécanisme fondamental utilisé par les organismes multicellulaires. Elle joue un rôle essentiel au cours du développement physiologique. Ainsi, la fusion est-elle le premier événement à l’origine même de la vie lors du contact fusionnel entre spermatozoïde et ovocyte. La fusion des myoblastes en myotubes participe, par la suite, à l’organisation musculaire définitive. La fusion est également rencontrée au cours de processus pathologiques. Les virus en ont fait leur quotidien pour attaquer leurs cellules cibles. La fusion macrophagique est un événement incontournable pour l’obtention de cellules ostéoclastiques et de cellules multinucléées, partenaires essentiels dans des affections comme l’ostéoporose ou les maladies inflammatoires chroniques. Pourtant, les mécanismes moléculaires impliqués dans ces différents événements sont assez mal connus. Un regain d’intérêt est néanmoins récemment apparu lorsque des cellules dérivées de la moelle osseuse ont été retrouvées différenciées en types cellulaires variés dans des tissus lésés. En effet, la fusion entre une cellule d’origine myélomonocytaire, potentiellement macrophagique, et une cellule résidente de l’organe lésé semble être à l’origine de cette plasticité inattendue. Dans cet article, Agnès Vignery revisite la fusion macrophagique et les différentes protéines qui semblent la contrôler avant de s’interroger sur la participation et la pertinence d’un mécanisme équivalent au cours de la cancérogenèse ou de la régénération tissulaire…

EN :

The fusion of cells is a fundamental biological event that plays a central role in a variety of developmental and homeostatic processes. Macrophages are present in all tissues and can initiate interaction and fusion. The putative macrophage-fusion machinery is still poorly understood, but some of its components have been identified. Macrophages recognize each other as « self » in order to fuse but some essential questions remain: do macrophages fuse with somatic cells to repair tissues and organs? Do macrophages fuse with tumor cells to trigger metastasis? Agnès Vignery discusses these novel and challenging ideas in this review.

FR :

Les cellules souches embryonnaires (ES) pluripotentes offrent un modèle de développement précoce du myocarde et apportent de nouveaux espoirs de thérapie cellulaire des maladies dégénératives. Les potentialités cardiogéniques des cellules ES permettent une recherche cognitive sur les réseaux transcriptionnels activés par les morphogènes et qui gouvernent la différenciation cellulaire cardiaque. Bien que les cellules ES humaines soient, comme les cellules de souris, isolées à partir du stade blastocyste de l’embryon, des différences dans le développement embryonnaire des deux espèces entraînent des phénotypes cellulaires et des propriétés spécifiques à chaque espèce. Les enjeux actuels sont donc de comprendre les mécanismes moléculaires des processus de spécification et de différenciation cardiaque des cellules ES humaines afin d’accroître leur potentiel cardiogénique. Ce but atteint, ces cellules permettront l’étude du développement cardiaque précoce, nécessaire à une meilleure compréhension des maladies cardiaques congénitales et ouvriront les perspectives de thérapie régénératrice du myocarde.

EN :

Embryonic stem cells are capable to recapitulate the first stages of myocardial development. Using mouse embryonic stem cells, transcriptional networks specifying the cardiac fate can be delineated. Furthermore, using members of the TGFβ superfamily to commit mouse ES cells toward a cardiac lineage, recent studies showed that ESC-derived cardiomyocytes were capable to repair post-infarcted myocardium of small and large animals. The next challenges are to validate such results using human ESCs in order to better comprehend cardiac congenital diseases and to foresee a cell therapy of heart failure.

FR :

On assiste depuis les dernières décennies à une augmentation des anomalies de la différenciation de l’appareil génital mâle (hypospadias, cryptorchidisme) et du cancer du testicule, ainsi qu’à une diminution quantitative et qualitative de la production de spermatozoïdes. Des études épidémiologiques ont mis en relation ces altérations avec des modifications de l’environnement, et notamment avec l’exposition croissante à des molécules agonistes des oestrogènes ou antagonistes des androgènes. Des données cliniques et expérimentales laissent penser que ces xéno-oestrogènes agiraient pendant la vie foetale et néonatale en induisant des anomalies du développement testiculaire, responsables des altérations observées chez l’adulte. Nous avons effectivement démontré que les oestrogènes endogènes inhibent physiologiquement le développement du testicule foetal.

EN :

Estrogens are classically known to play a major role in female reproduction, but there is now compelling evidence that they may also be involved in the regulation of male reproductive function. In humans, a decrease in sperm count and an increase in the incidences of testicular cancer, cryptorchidism and hypospadia have been observed in many countries over the last 50 years. Male reproductive alterations were also observed in wildlife. Such male reproductive disorders have been attributed to the increase in concentration of xenobiotics, and of xenoestrogens in particular, in the environment and in food. Epidemiological, clinical and experimental studies have suggested that excessive exposure to estrogens during fetal/neonatal life can lead to reproductive disorders in adulthood. Using an in vitro model, we showed that estrogens directly affected the development of the fetal testis. Lastly, we clearly demonstrated that the fetal and neonatal testis is very sensitive to estrogens since the invalidation of estrogen receptor α leads to an increase of steroidogenesis and the invalidation of estrogen receptor β enhances the development of the germ cell lineage in the male.

FR :

Les déficits auditifs dus au bruit comptent parmi les premières maladies professionnelles dans les pays industrialisés, que ce soit en nombre ou en coût de compensation financière, car ces atteintes sont irréversibles. En France, ce sont en moyenne 6,8 % des travailleurs qui sont soumis à des bruits nocifs. Sur les 5 millions de Français ayant des problèmes auditifs, 2 millions sont âgés de moins de 55 ans. Les signes de souffrance auditive ou d’alerte sont notamment des difficultés à la compréhension en milieu bruyant qui peuvent s’ajouter aux effets de la presbyacousie. Une récente directive européenne, applicable dès février 2006, abaisse le niveau maximum de bruit admissible de 90 à 87 dBA (soit une intensité sonore diminuée de moitié), et introduit un niveau déclenchant un plan de prévention à 80 dBA. Enfin, le tableau relatif aux surdités professionnelles a été récemment modifié. Cette modification du calcul de l’indicateur médico-légal sera susceptible de multiplier par 4 le nombre de surdités professionnelles qui pourraient bénéficier d’une compensation financière.

EN :

Noise-induced hearing losses (NIHL) are among the most often encountered occupational diseases in many industrial countries. This is true in terms of the number of exposed workers and in the amount of health insurance or State health care compensations. These handicaps are not reversible. In order to understand why this is, we will explain how high levels of noise pressure can affect the ear, by describing the three parts of the ear, including some details about the inner ear and its sensitive cells. Several epidemiological surveys indicate that an average of 6.8 %, French employees are exposed to dangerous levels of noise with vast differences according to their sector of activity. The most exposed are found in the wood and paper industries (37.4 %), in large plants and amongst intermittent workers. Males are five times more exposed than females, but they are much more numerous in these industries. About 5 million French people suffer from hearing disorders; 2 million of them are under 55 years of age. The Labour Ministry controls the occupational medicine services where exposed workers are subjected to a special check-up, which includes an audiometric examination at least every two years. But for the others, it is useful to know the danger signs of hearing disorders, like hearing fatigue (TTS), tinnitus or difficulties in understanding with background noise. Aging also affects hearing capabilities: this is called presbyacusis, which can be a confusing factor in the assessment of NIHL in older workers. In order to improve the protection of all workers in the EC, a recent European Directive will decrease the maximum level of tolerated noise (from the current 90 dBA) to 87 dBA before March 2006. In addition, the level at which a preventive programme has to be developed (hearing conservation programme) will start at 80 dBA instead of the current 85. The French compensation system for workers suffering from NIHL has also recently been modified. Such a modification will increase the number of compensations (probably by 4 times). The annual cost of the aforementioned compensations was 100 million Ð in 2003.

FR :

Une des sources essentielles de l’inspiration artistique d’Émile Gallé a été la flore à laquelle il vouait un véritable culte. L’idée de s’inspirer de modèles botaniques n’est pas nouvelle dans l’histoire de l’art. Mais Émile Gallé a renouvelé l’art décoratif en étudiant la nature en savant, en artiste et en poète. Jusqu’à sa mort, il a tenté de percer les secrets de la vie en l’analysant avec la rigueur du scientifique. Ayant ainsi compris sa complexité et sa beauté, l’artiste l’a contemplée mieux que tout autre avec des yeux d’amant. Gallé, le poète, a transcendé la nature par le verbe et lui a donné une nouvelle forme en pétrissant la terre, en maîtrisant le verre et en façonnant le bois.

FR :

L’espoir d’éradiquer les maladies s’est manifesté dès la reconnaissance, avec l’exploration du monde des microbes, de la possibilité de les manipuler au laboratoire et d’atténuer ou même d’éteindre leur virulence et leur pouvoir pathogène. Les fortunes diverses des programmes d’éradication (paludisme, tuberculose, poliomyélite, tétanos) ont amené à tempérer cet optimisme et à privilégier le choix de maladies sans réservoir animal, donc plus aisément maîtrisables. Bien que le trachome soit une maladie purement humaine, son élimination pose encore des problèmes, parce que la bactérie responsable de l’affection a un allié puissant, la pauvreté. Retour sur une maladie historique.

EN :

Trachoma with its typical deformation of the eyelashes (trichiasis) is a blinding affection, well-known since Antiquity. But while in the XIX^th century the disease was universally endemic, today it is restricted to poverty-stricken areas in the world. This highly contagious affection was eliminated in the industrialised countries before the era of antibiotherapy and even before the identification of the germ. Which lesson to draw from this historical retrospect ? Present fighting against this plague epitomized by the WHO-supported Alliance might mean more than the last episode of a vestigial disease. It might herald the implementation of a fully modern strategy, combining the transformation of social ecology and the improvement of quality of human life.

FR :

Ce qui relève de l’épigénétique dépend de ce que l’on considère comme génétique. Le weismannisme, qui a dominé la biologie au xx^e siecle et qui oppose la continuité génétique à la discontinuité somatique, aboutit à une définition de l’épigénétique qui englobe de façon excessive tous les mécanismes de l’hérédité non expliquée par le gène (beyond the genes). En fait, une autre vision théorique peut être proposée, le « concept reproducteur », qui facilite l’analyse des multiples systèmes de l’hérédité en évitant que toute forme d’hérédité non génétique soit obligatoirement taxée d’épigénétique.

EN :

What counts as epigenetic depends on what counts as genetic. It is argued that Weismannism, the doctrine of genetic continuity and somatic discontinuity, is the basis for an overly inclusive concept of epigenetics as every inherited resource « beyond the genes ». An alternative theoretical perspective, the « reproducer » concept, facilitates analysis of multiple inheritance systems without labeling all non-genetic inheritance « epigenetic ».

FR :

En janvier 2005, Laurence Summers, président de la prestigieuse université d’Harvard, laissait clairement entendre que le faible nombre de femmes dans les disciplines scientifiques s’expliquait par leur incapacité innée à réussir dans ces domaines.

Vérité politiquement incorrecte ou préjugé machiste, cette affirmation a soulevé un tollé dans les campus américains et dans les médias. À nouveau est réapparue cette interrogation récurrente : le cerveau a-t-il un sexe ?