Résumés
Résumé
Les maladies communes ont tendance à être familiales, mais cette répartition ne suit pas, dans la plupart des cas, les lois de Mendel. Ainsi, alors qu’elles ont un mode héréditaire monogénique dans une faible proportion des familles, elles sont dans la grande majorité des cas multifactorielles, liées à l’interaction entre une composante génétique polygénique et des facteurs de milieu. Deux méthodes non paramétriques complémentaires sont le plus souvent utilisées pour localiser et identifier les gènes de susceptibilité prédisposant à une maladie multifactorielle : l’analyse des paires de germains atteints, qui permet de localiser un gène de susceptibilité, et les études d’association. Il faut reconnaître que malgré de très nombreuses études, les résultats ne sont pas à la hauteur des espérances, peu de résultats ayant été « répliqués ». La principale raison de cet échec est que les maladies multifactorielles sont également, très vraisemblablement, hétérogènes sur le plan génétique.
Summary
Common diseases are often familial, but they do not show in most families, a simple pattern of inheritance. In a few families these diseases may be caused by a mutation in a single gene. In most families these diseases are multifactorial, they result from a complex interaction between a genetic component which is often polygenic and many environmental factors. Two major, model free, methods are used to locate and identify susceptibility genes that predispose to multifactorial diseases. The first is a non parametric linkage analysis that relies on affected sib pairs, or an affected pedigree member, the second method is association studies which looks for increase frequency of particular alleles or genotypes in affected compared with unaffected individuals in the population. Most of the results have not been replicated, identifying susceptibility genes is proving much more difficult than most geneticists imagined 20 years ago. The main reason for this irreproducibility is genetic heterogeneity.
Parties annexes
Références
- 1. Neel JV, Fajan SS, Conn JW, Davidson RT. Diabetes mellitus. In: Genetics and the epidemiology of chronic diseases. Amsterdam: Excerpta Medica, 1965 : 105-32.
- 2. Campion D. Dissection génétique des maladies à hérédité complexe. Med Sci (Paris) 2001 ; 17 : 1139-48.
- 3. Bonney GE. Regressive logistic models for familial disease and other binary traits. Biometrics 1986 ; 42 : 611-25.
- 4. Demenais F. Regressive logistic models for familial diseases: a formulation assuming an underlying liability model. Am J Hum Genet 1991 ; 49 : 773-85.
- 5. Plancoulaine S, Gessain A, Van Beveren M, et al. Evidence for a recessive major gene predisposing to human Herpesvirus (HHV-8). Infection in a population in which HHV-8 is endemic. J Infect Dis 2003 ; 187 : 1944-50.
- 6. Clerget-Darpoux F, Bonaiti-Pellie C, Hochez J. Effects of misspecifying genetic parameters in lod score analysis. Biometrics 1986 ; 42 : 393-9.
- 7. Altmuller J, Palmer LJ, Fischer G, et al. Genome wide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find. Am J Hum Genet 2001 ; 69 : 936-50
- 8. Hugot JP, Chamaillard M, Souali H, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibilitity to Crohn’s diseases. Nature 2001 ; 411 : 599-603.
- 9. Alcais A, Abel L. Identification d’un nouveau gène de susceptibilité à la lèpre par clonage positionnel. Med Sci (Paris) 2004 ; 20 : 729-32.
- 10. Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung’s disease, associated syndromes and genetics: a review. J Med Genet 2001 ; 38 : 729-39.
- 11. Pelet A, De Pontual L, Clement-Ziza M, et al. Homozygosity for a frequent and weakly penetrant predisposing allele at the RET locus in sporadic Hirschsprung. J Med Genet 2005 ; 42 : e18.
- 12. Hirschhorn JN, Lohmuller K, Byrne E, Hirschhorn K. A comprehensive review of genetic association studies. Genet Med 2002 ; 4 : 45-61.
- 13. Thorton-Wells TA, Moore JH, Haines JL. Genetics, statistics and human disease: analytical relooking for complexity. Trends Genet 2004 ; 20 : 640-7.
- 14. Strachan T, Redad AP. Mapping and identifying genes conferring susceptibility to complex diseases. In: Human molecular genetics, 3rd ed. London: Garland Publishing, 2004 ; 15 : 435-60.
- 15. Yamasaki K, Takazoe M, Tanaka T, et al. Absence of mutation in the NOD2/CARD15 gene among 483 japonese patients with Crohn’s disease. J Hum Genet 2002 ; 47 : 469-72.
- 16. Zhu X, Luke A, Cooper RS, et al. Admixture mapping for hypertension loci with genome-scan markers. Nat Genet 2005 ; 37 : 177-86.
- 17. Neel JV. Diabetes mellitus: a « Thifty » genotype rendered detrimental by « progress ». Am J Hum Genet 1962 ; 14 : 353-62.
- 18. Jeunemaitre X, Inoue I, Williams C, et al. Haplotype of angiotensinogen in essential hypertension. Am J Med Genet 1997 ; 60 : 1448-60.
- 19. Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et al. The common PPAR gamma Pro12 Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet 2000 ; 26 : 76-80.
- 20. Feingold J. La génétique prédictive en médecine. Gynecol Obstet 2000 ; 28 : 391-5.