Brèves

La protéine p53 joue un rôle essentiel de suppresseur de tumeur en tant que facteur de transcription au niveau du noyau. p53 est cependant également exprimée dans les neurones du cerveau. Dans ces cellules qui se divisent peu, sa surexpression entraîne la mort neuronale. En 2000, il avait été montré que p53 pouvait se lier à la huntingtine mutée (mHtt), protéine qui, lorsqu’elle présente des répétitions de polyglutamine, est responsable de la maladie de Huntington [1]. Le groupe de A. Sawa vient de confirmer ce résultat [2]. Ils ont montré en outre que p53 est également augmentée dans le cerveau de souris surexprimant la Htt mutée et dans le cortex et le striatum de patients atteints de maladie de Huntington. Ils ont observé par ailleurs que les niveaux de p53 nucléaire et son activité transcriptionnelle étaient augmentés dans des cellules PC12 exprimant la mHtt, et cela de manière spécifique, puisque l’ataxine-1 n’a pas d’effet et que l’effet de la mHtt était bloqué en présence de pifithrine-α, un inhibiteur de l’action de la p53, ou bien en présence d’ARN interférents de p53. Les mêmes outils ont permis de montrer que l’augmentation de p53 était liée à une dépolarisation marquée des membranes mitochondriales sans que la protéine modifie l’apparition - sur neurones corticaux en culture - des corps d’inclusion dont le rôle pathologique a été récemment remis en cause [3]. Enfin, l’invalidation du gène de p53 supprime la dégénérescence des photorécepteurs chez les mouches mHtt-Tg et améliore certains déficits moteurs chez la souris mHtt-Tg/p53^-/-. Ces résultats ont peut-être un intérêt général dans le domaine des maladies neurodégénératives, puisque des concentrations élevées de p53 sont mesurées dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ou dans le cortex moteur et les neurones spinaux en dégénérescence dans la sclérose latérale amyotrophique, et que des dysfonctionnements mitochondriaux sont très vraisemblablement impliquées dans la maladie de Parkinson. Il reste cependant de nombreuses questions sans réponse. En voici deux : comment des protéines d’expression aussi ubiquitaire que p53 et la huntingtine sont-elles responsables de déficits aussi restreints à certaines régions cérébrales, le striatum en particulier ? Enfin, comment envisager d’utiliser une invalidation de p53 lorsqu’on sait que les souris p53^-/- développent une tumorigenèse massive à partir de l’âge de 6 mois ? L’ANP (peptide auriculaire natriurétique), après liaison à son récepteur A (ANPR-A), active le domaine guanylate cyclase du récepteur entraînant la synthèse de GMP cyclique. Plusieurs événements s’ensuivent, dont l’inhibition du système rénine-angiotensine, l’augmentation de la filtration glomérulaire, la diminution de la réabsorption tubulaire de sodium, la relaxation du muscle lisse des vaisseaux, la diminution de la soif et l’augmentation de la perméabilité capillaire, tous ces effets conduisant à la diminution du volume plasmatique et à l’hypotension artérielle. Le récepteur A est exprimé dans tous les tissus cibles, en particulier le glomérule et le tubule rénal, le muscle lisse et l’endothélium vasculaire. La question posée est de savoir quelles sont les parts respectives des effets précédemment énumérés dans le résultat final. K. Sabrane et al. [4] viennent de montrer que les récepteurs endothéliaux tenaient un rôle indispensable en contrôlant la perméabilité aux protéines plasmatiques. Ils ont pour cela invalidé sélectivement ANPR-A dans l’endothélium en utilisant un système de recombinaison dans lequel les souris dont le gène ANPR-A est flanqué de deux sites loxP expriment normalement le récepteur et servent de témoins, mais où celles porteuses en outre du transgène Tie2-Cre ne l’expriment plus dans l’endothélium. Les vaisseaux des souris invalidées (ANPR-A KO) se dilatent normalement in vitro en présence d’ANP. Les ANPR-A KO sont hypertendues. De plus, leur coeur est hypertrophié …