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Le New England Journal of Medicine a publié en ligne une série d’articles rapportant le développement d’une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients sous traitement par natalizumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre les intégrines α-4 [1-4]. Les trois patients rapportés à ce jour font partie de quelques 30 000 individus participant à des essais cliniques de traitement par natalizumab dans des cas de sclérose en plaques ou de maladie de Crohn.

Les intégrines α-4 (ou VLA-4, CD49d) qui sont exprimées à la surface cellulaire en association avec les intégrines β1 (CD29) ou les intégrines β7, sont des molécules d'adhérence portées par les cellules du système immunitaire telles que lymphocytes T activés, lymphocytes B, monocytes, éosinophiles, basophiles, lymphocytes NK (natural killer) et cellules dendritiques, ainsi que par l’endothélium vasculaire dans certains organes. Ces molécules sont impliquées dans le transport sélectif (homing) des leucocytes vers le système nerveux central et l’intestin. Le natalizumab fait ainsi partie de cette nouvelle classe d’agents thérapeutiques que sont les inhibiteurs des SAM (selective adhesion-molecules), dont le principe est donc de bloquer la migration de cellules effectrices vers les zones d’inflammation ou de manifestation auto-immune. C’est la raison de l’utilisation du natalizumab dans divers protocoles d’essais cliniques multicentriques dans la maladie de Crohn et la sclérose en plaques. Son efficacité et sa bonne tolérance laissaient entrevoir un futur prometteur pour le traitement de ces maladies contre lesquelles on manque d’armes efficaces.

La LEMP est une maladie infectieuse opportuniste du système nerveux central, causée par le virus JC (JCV), un membre de la famille des polyomavirus. Elle touche principalement des sujets atteints de sida (environ 2 % à 6 % des personnes vivant avec le VIH, notamment celles ayant moins de 100 CD4/mm3). Elle a également été observée chez d’autres patients immunodéprimés, sous chimiothérapie prolongée (méthotrexate, cyclophosphamide ou azathioprine), ou victimes d’insuffisance immunitaire congénitale. C’est une maladie grave du cerveau, souvent mortelle en quelques mois. Le JCV infecte de façon lytique les oligodendrocytes, provoquant une démyélinisation des zones atteintes. On estime qu’environ 80% de la population a rencontré le JCV avant l’âge adulte, celui-ci se maintient alors sous forme latente dans la moelle osseuse et les reins [5]. La LEMP n’avait jamais été rapportée chez des sujets atteints de maladie de Crohn ou de sclérose en plaques.

Quel est le rôle précis du traitement par natalizumab dans la survenue d’une LEMP ? C’est l’étude rétrospective du patient atteint de maladie de Crohn qui fournit l’élément de réponse le plus évident [3]. L’étude des échantillons de sérums prélevés entre 1999 et 2003 montre que le JCV ne devient détectable qu’à partir de mai 2003, après trois injections de natalizumab, sans autre traitement. Par la suite, la virémie a encore décuplé après deux injections supplémentaires, avant le développement de la LEMP fatale. C’est donc bien le traitement anti-intégrine α-4 qui est responsable de l'infection incontrôlée par le virus JC. Cette conclusion est confirmée par les deux autres études rapportant le développement d’une LEMP chez des patients atteints de sclérose en plaques, chez lesquels l'analyse des lésions a confirmé la présence de virus JC in situ. Chez ces deux patients, le natalizumab était combiné avec un traitement par interféron β1. Face aux symptômes neurologiques, l'arrêt du traitement et l'administration de cytarabine a permis la survie de l'un des malades [2]. Il faut noter que l'effet du natalizumab met trois mois pour disparaître (après un mois, 80 % des récepteurs α-4 des lymphocytes circulants sont encore saturés par l'anticorps), c'est également le temps qui a été nécessaire à la virémie JCV pour disparaître.

Il faut donc conclure que, chez ces trois patients, malgré un nombre normal de lymphocytes circulants (et de leurs sous-populations) et en l'absence de séropositivité VIH, le natalizumab a induit un état de déficit immunitaire fonctionnel, dû au blocage du trafic cellulaire, notamment des lymphocytes T, vers les sites d'inflammation, provoquant ainsi la réplication incontrôlée du JCV dans le système nerveux central. L'anticorps bloquant la fixation des lymphocytes exprimant les intégrines α4β7 et α4β1 sur leurs ligands, qui sont les récepteurs VCAM-1 (CD106) et MAdCAM-1 des cellules endothéliales, empêche ces lymphocytes de franchir les parois vasculaires pour atteindre les tissus [6]. C'est ainsi que le natalizumab est très efficace dans la prévention des inflammations récurrentes chez des malades atteints de sclérose en plaques ou de maladie de Crohn [7, 8].

À la suite de ces annonces, Elan-Biogen a arrêté la commercialisation et les essais cliniques du natalizumab. Une analyse rétrospective sur l'ensemble des patients traités est en cours afin de définir plus précisément l'incidence des LEMP induites par le natalizumab. Des cas de LEMP ont déjà été rapportés chez des patients après greffe de moelle osseuse, traités par rituximab, un anticorps anti-lymphocytes B (anti-CD20), et sous traitement anti-TNFα chez des patients atteints de rhumatismes [9, 10]. Il apparaît clairement que tous les cas de LEMP sont associés à un état d'immunodépression. Pour autant, la réactivation du JCV et le développement d'une LEMP sont des événements rares même dans les situations d'immunosuppression. Si le rôle du natalizumab dans la survenue des LEMP est ici clairement établi, les mécanismes qui conduisent à la réactivation d'une infection latente par le virus JC sont encore mal connus. La définition de l'ensemble des facteurs de risque sera essentielle pour identifier les sujets à risque pour ce traitement avec, en premier lieu, la standardisation d'un test sensible permettant d'identifier les patients porteurs du JCV.