FR :

Les télomères sont des structures nucléoprotéiques, coiffant les chromosomes eucaryotes, qui sont essentielles pour les fonctions et la stabilité du génome. Il est maintenant bien établi que la télomérase, l’enzyme qui ajoute les répétitions d’ADN télomérique aux extrémités de chromosome, est un acteur clé de l’oncogenèse. D’une part, l’absence de télomérase dans les tissus somatiques pourrait permettre la mise en place de certaines étapes précoces du déclenchement des cancers en favorisant l’instabilité génétique. D’autre part, l’activation de la télomérase dans les cellules cancéreuses est requise pour permettre la croissance à long terme des cellules transformées. Outre la télomérase, de nombreux facteurs contrôlent la structure et la fonction des télomères, suggérant qu’ils puissent aussi participer à l’oncogenèse.

EN :

Telomeres are nucleoprotein complexes that cap the end of eukaryotic chromosomes. They are essential for the functions and the stability of the genomes. There is now compelling evidences that telomerase, the enzyme that adds telomeric DNA repeats to chromosome end, is an important player in oncogenesis. The absence of telomerase in somatic tissues is thought to promote genome instability at initial stages of oncogenesis, favoring the emergence of cancer-associated chromosomal abnormalities ; restablishment of telomerase activity is expected afterwards if long term cell cycling is to occur. In addition to telomerase, various factors control the structure and function of telomeres, suggesting that additional telomeric components play important roles during oncogenesis.

FR :

Le gène suppresseur de tumeurs p53 contrôle l’expression d’une collection de gènes réglant le cycle cellulaire et l’apoptose, empêchant ainsi la prolifération de cellules porteuses de dommages et de remaniements génétiques. Cependant, une série de travaux a mis en évidence un nouveau mécanisme, indépendant de l’activité de transactivateur de transcription, par lequel p53 participe au maintien de la stabilité du génome : la répression de la recombinaison homologue. Ce rôle nouvellement décrit prévient l’instabilité génétique due à un excès de recombinaison homologue associé aux stress génotoxiques. Il s’exerce directement par l’interaction de la protéine p53 avec les protéines de recombinaison homologue et avec les structures d’ADN intermédiaires. Le domaine central de p53 est impliqué dans l’interaction avec Rad51, à une étape précoce de la recombinaison homologue, et le domaine carboxyterminal de p53 est nécessaire à son interaction avec Rad54 et avec les intermédiaires de recombinaison homologue, à une étape tardive de la recombinaison homologue. L’implication potentielle de ce mécanisme parallèle de p53 pour la stabilité du génome, la spéciation et la protection tumorale sera discutée.

EN :

The tumor suppressor gene p53, which is the most frequently mutated gene in human tumors, controls cell cycle checkpoint and apoptosis via the transactivation of the transcription of a collection of genes. These activities avoid proliferation of cell bearing alteration of genetic material. However, like a two-edged sword, p53 can also directly participate to genome stability maintenance by repressing homologous recombination (HR), independently of the transactivation activity. This parallel activity allows to limit the deleterious consequences on an excess of HR. Beside genetic interactions, p53 protein physically interacts with both HR proteins and HR intermediates (heteroduplex and Holliday junctions). The core domain of p53 is required for interaction with Rad51 at an early step and the carboxy-terminal domain of p53 is involved in the interaction with Rad54 and HR intermediates, at a late step. We discuss here the putative consequences of this parallel activity of p53 on genome stability, speciation and tumor protection.

FR :

Les corégulateurs de transcription sont des protéines essentielles à l’activation de l’expression des gènes. Ces corégulateurs ne se lient pas à l’ADN ; associés aux facteurs de transcription, ils servent de pont avec la machinerie basale de transcription ou sont impliqués dans le remodelage de la chromatine. PGC-1α est le premier co-activateur à présenter une relative spécificité tissulaire d’expression. Exprimé dans le tissu adipeux brun, le muscle squelettique, le foie et le pancréas, il joue un rôle majeur dans le contrôle des métabolismes énergétique et glucidique. Sur le plan moléculaire, PGC-1α présente également la particularité de coupler la transcription des gènes à l’épissage des pré-ARNm.

EN :

Transcriptional coactivators can be important targets for physiologic regulation. PPARγ coactivator-1α (PGC-1α), in cooperation with several transcription factors, has emerged as a key regulator of several aspects of mammalian energy metabolism including mitochondrial biogenesis, adaptive thermogenesis in brown adipose tissue, glucose uptake, fiber type-switching in skeletal muscle, gluconeogenesis in liver and insulin secretion from pancreas. Recent studies have shown a reduced expression of PGC-1α in skeletal muscle of diabetic and prediabetic humans. Moreover, expression of PGC-1α in white fat cells activates a broad program of adaptive thermogenesis characteristic of brown fat cells. PGC-1α could be a target for antiobesity or diabetes drugs. The aim of this article was to summarize the molecular mechanisms and biological programs controlled by the transcriptional coactivator PGC-1α.

FR :

L’étude d’une forme rare d’hypertension artérielle de transmission mendélienne, l’hypertension hyperkaliémique familiale (HHF), a récemment permis d’identifier des mutations dans les gènes WNK1 et WNK4, qui codent pour des protéines appartenant à une nouvelle famille de sérine-thréonine kinases (with no lysine [K] kinase). Plusieurs éléments du tableau clinique de l’HHF, caractérisé par une hyperkaliémie, une hyperchlorémie et une grande sensibilité aux diurétiques thiazidiques, sont en faveur d’une anomalie du transport ionique dans le tubule distal rénal. En accord avec cette hypothèse, WNK1 et WNK4 sont fortement exprimés dans cette partie du néphron. On les retrouve également dans de nombreux épithéliums impliqués dans le transport du chlore, tels que celui du côlon. In vitro, WNK4 règle à la fois le transport de Na⁺, K⁺ et Cl^-, et pourrait donc constituer une voie de régulation importante des transports ioniques rénal et extra-rénal.

EN :

Arterial hypertension is a complex trait influenced by a variety of environmental and genetic factors. Several approaches can be used to identify its susceptibility genes : one is to study rare monogenic forms of hypertension, like familial hyperkalemic hypertension (FHH). Also known as pseudohypoaldosteronism type 2 or Gordon syndrome, FHH is characterized by hypertension, hyperkalemia despite normal renal glomerular filtration rate, abnormalities which are particularly sensitive to thiazide diuretics. Mild hyperchloremia, metabolic acidosis, and suppressed plasma renin activity are associated findings. Despite its phenotypic and genetic heterogeneity, mutations in two related genes, WNK1 and WNK4, were recently identified. These genes belong to a newly identified family of serine-threonine (with no lysine [K]) kinases. Both are highly expressed in the kidney and in a variety of epithelia involved in chloride transport. It has thus been postulated that these two kinases could be implicated in a new pathway of ionic transport regulation. Several studies have very recently confirmed this hypothesis in vitro, in Xenopus oocytes or kidney cell lines. They have shown that, in the renal distal tubule, WNK4 inhibits sodium reabsorption and potassium secretion, via inhibition of NCC (thiazide-sensitive Na⁺-Cl^- cotransporter) and K⁺ channel ROMK activity, respectively. Interestingly, FHH mutations have opposite effects : while they lead to loss of NCC inhibition, they increase ROMK inhibition. Moreover, they also increase paracellular permeability to chloride of MDCK cells. WNK4 also inhibits apical and basal chloride transporters present in extra-renal epithelia, such as CFEX and Na⁺-K⁺-2 Cl^-, respectively. It is also interesting to note that the WNK4-mediated negative regulation of NCC activity is in turn inhibited by WNK1. By its role on several transporters, WNK4 appears as a putative key regulator of ionic transport and blood pressure.

FR :

La mobilisation des réserves lipidiques, stockées sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux, relève de l’activation de la lipolyse dans l’adipocyte. Les travaux des 30 dernières années ont établi le rôle essentiel joué par la voie de l’AMP cyclique et la lipase hormono-sensible dans le contrôle de la lipolyse. Les catécholamines et l’insuline sont les agents hormonaux essentiels impliqués dans le contrôle de ce processus dans l’adipocyte humain. Nous rapportons la découverte d’un nouveau mécanisme de contrôle de la lipolyse qui implique les peptides natriurétiques d’origine cardiaque et la voie du GMP cyclique. Ces peptides, qui participent à la gestion de l’homéostasie de l’eau et du sel, agissent également sur l’adipocyte. Ils sont doués de propriétés lipolytiques et leur mécanisme d’action a été établi. De plus, nous montrons leur implication dans le contrôle physiologique de la mobilisation des lipides chez l’homme pendant la pratique d’une activité physique.

EN :

Human fat cell lipolysis was considered until recently to be an exclusive cAMP/protein-kinase A (PKA)-regulated metabolic pathway under the control of catecholamines and insulin. Moreover, exercise-induced lipid mobilization in humans was considered to mainly depend on catecholamine action and interplay between fat cell β- and α₂-adrenergic receptors controlling adenylyl cyclase activity and cAMP production. We have recently demonstrated that natriuretic peptides stimulate lipolysis and contribute to the regulation of lipid mobilization in humans. Atrial natriuretic peptide (ANP) and brain natriuretic peptide (BNP) stimulate lipolysis in human isolated fat cells. Activation of the adipocyte plasma membrane type A guanylyl cyclase receptor (NPR-A), increase in intracellular guanosine 3’,5’-cyclic monophosphate (cyclic GMP) levels and activation of hormone-sensitive lipase mediate the action of ANP. ANP does not modulate cAMP production and PKA activity. Increment of cGMP induces the phosphorylation of hormone-sensitive lipase and perilipin A via the activation of a cGMP dependent protein kinase-I (cGK-I). Plasma concentrations of glycerol and non-esterified fatty acids are increased by i.v. infusion of ANP in humans. Physiological relevance of the ANP-dependent pathway was demonstrated in young subjects performing physical exercise. ANP plays a role in conjunction with catecholamines in the control of exercise-induced lipid mobilization. This pathway becomes of major importance when subjects are submitted to chronic treatment with a β-blocker. Oral β-adrenoceptor blockade suppresses the β-adrenergic component of catecholamine action in fat cells and potentiates exercise-induced ANP release by the heart. These findings may have several implications whenever natriuretic peptide secretion is altered such as in subjects with left ventricular dysfunction, congestive heart failure and obesity.

FR :

Les rythmes biologiques font partie des propriétés fondamentales du vivant. Ils peuvent être ajustés à 24 heures par divers facteurs, dont l’alternance jour/nuit. Toutefois, en l’absence de repère temporel, les rythmes perdurent avec une très grande précision, indiquant que l’organisme possède un système endogène de mesure du temps. Chez les mammifères, l’horloge centrale est située dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l’hypothalamus. Nous nous proposons ici de faire le point sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la rythmicité et la remise à l’heure de cette horloge, en mettant l’accent sur son organisation cellulaire et fonctionnelle. Effectivement, des données récentes amènent à repenser l’horloge non pas comme une entité uniforme, mais comme un ensemble cohérent d’unités fonctionnelles distinctes et interconnectées. Le rôle des NSC comme générateur fondamental de la rythmicité sera également discuté à la lumière de résultats récents.

EN :

Biological rhythms represent a fundamental property of various living organisms. In particular, circadian rhythms, i.e. rhythms with a period close to 24 hours, help organisms to adapt to environmental daily rhythms. Although various factors can entrain or reset rhythms, they persist even in the absence of external timing cue, showing that their generation is endogenous. Indeed, the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus is considered to be the main circadian clock in mammals. Isolated SCN neurons have been shown to display circadian rhythms, and in each cell, a set of genes, called « clock genes », are devoted to the generation and regulation of rhythms. Recently, it has become obvious that the clock located in the SCN is not homogenous, but is rather composed of multiple functional components somewhat reminiscent of its neurochemical organization. The significance and implications of these findings are still poorly understood but pave the way for future exciting studies. Here, current knowledge concerning these distinct neuronal populations and the ways through which synchronization could be achieved, as well as the potential role of neuropeptides in both photic and non-photic resetting of the clock, are summarized. Finally, we discuss the role of the SCN within the circadian system, which also includes oscillators located in various tissues and cell types.

FR :

La mise en évidence de séquences immunostimulantes au sein des brins d’ADN en dehors de toute traduction est une découverte récente de la biologie de l’ADN. La présence de motifs CpG, reconnus par un récepteur spécifique (Toll-like receptor 9), induit l’activation des macrophages, des cellules natural killer (NK) et des lymphocytes B, et oriente la réponse lymphocytaire T vers le profil Th1. Les propriétés immunostimulantes des motifs CpG ont été utilisées avec succès dans de nombreux modèles animaux de vaccins, d’allergies ou de maladies infectieuses, et plusieurs essais cliniques sont en cours. Dans le cas des cancers, lorsqu’un antigène tumoral est connu, les motifs CpG peuvent être utilisés comme adjuvants dans un cadre vaccinal, ou combinés avec des anticorps monoclonaux. Dans les autres cas, des oligonucléotides de synthèse portant des motifs CpG (CpG-ODN) peuvent être utilisés de façon locale pour stimuler l’immunité innée et favoriser l’émergence d’une réponse immune spécifique. Cet article fait le point sur les progrès récents dans l’utilisation des CpG-ODN en cancérologie.

EN :

Bacterial DNA and synthetic oligodeoxynucléotides containing CpG motifs (CpG-ODN) are the ligands for the Toll-like receptor 9 (TLR9), which is expressed by B-lymphocytes and a subset of dendritic cells. CpG-ODN are strong activators of both innate and specific immunity, and drive the immune response towards the Th1 phenotype. Given the promising results obtained in several experimental models of allergies or infections, CpG-ODN are now entering clinical trials for these diseases. In cancer, promising approaches combined CpG-ODN with tumor antigens, monoclonal antibodies or dendritic cells. When no relevant tumor antigen is known, CpG-ODN can be used alone to activate locally the innate immunity and trigger a tumor-specific immune response, overcoming the need for the identification of a tumoral antigen. Preclinical models have shown impressive results and several clinical trials are on-going worldwide in melanoma, lymphoma, renal carcinoma, breast cancer and glioblastoma.

FR :

À coté des Comités de protection des personnes (CPP), les Comités de surveillance et de suivi, équivalents des DSMB (data safety and monitoring board) anglo-saxons, jouent un rôle croissant. Ces comités, constitués de plusieurs experts, dont l’indépendance vis-à-vis des investigateurs et du promoteur doit être garantie, sont chargés d’assurer le suivi des essais cliniques, en particulier lors de grands essais multicentriques menés sur des populations à haut risque de mortalité ou d’événements indésirables graves. Ils sont aussi les garants de l’intégrité scientifique de l’essai. Ils ont accès à l’ensemble des effets indésirables répertoriés et des données de suivi, pour s’assurer que le rapport bénéfice/risque pour les participants reste favorable à la poursuite de l’essai tout au long de sa réalisation. Le cas échéant, ces comités peuvent prendre, en toute indépendance, les décisions d’arrêt prématuré de l’essai, que ce soit en raison de risques sérieux pour les participants, d’une efficacité démontrée avant l’aboutissement de l’essai selon le plan prévu ou de l’absence de possibilité raisonnable de conclure (« futilité »), situation la plus délicate.

EN :

In addition to the IRB (Institutional review board), the DSMB (data safety and monitoring board) takes an increasing role in the monitoring of clinical trials, especially in large multicenter trials. The DSMB is a an expert committee, independent from the investigators and the sponsor of the trial, which periodically examines the safety data accumulated during progress of the trial and ensures that the benefit/risk ratio remains acceptable for participating patients. The DSMB is also a safeguard for the scientific integrity of the trial. It is the only committee which can have access to unblinded data from the trial. The DSMB may recommend termination of the trial in three situations : (1) occurrence of unanticipated adverse events which may pose a serious risk for participating patients ; (2) demonstration of efficacy before the planned accrual ; (3) and because of « futility » (the most difficult situation), i.e. in absence of a reasonable probability that the trial may reach a conclusion within its planned frame.

FR :

Les mécanismes cellulaires et moléculaires de l’acquisition et de la mémorisation sont extrêmement complexes et mal compris. Ceux de l’oubli le sont moins encore, mais plusieurs théories ont été formulées pour tenter d’en expliquer les causes et les origines. De récentes découvertes ont révélé que l’oubli a des mécanismes et une base anatomique spécifiques, distincts de ceux de l’apprentissage et de la mémoire, mais faisant intervenir des protéines communes. Ils semblent dépendre en grande partie des protéine phosphatases, des enzymes abondantes dans le cerveau et capables de contrôler de nombreuses cibles biochimiques dans les cellules nerveuses. La formation de la mémoire, quant à elle, est assurée surtout par des protéines kinases. Mémoire et oubli sont en fait régis par un équilibre entre phosphatases et kinases qui détermine l’efficacité de l’apprentissage et la persistance des souvenirs. Cet article présente un bref aperçu des connaissances actuelles sur l’oubli. Elle récapitule ses principales caractéristiques et résume certaines des découvertes les plus récentes faites sur ses mécanismes potentiels.

EN :

The cellular and molecular mechanisms of learning and memory are extremely complex and not well understood. The mechanisms of forgetting are even further more unclear, but several theories have been formulated to explain their cause and origin. Forgeting has recently been revealed to recruit specific mechanisms and anatomical basis which some components are distinct from those of learning and memory. Forgetting appears to depend essentially on protein phosphatases, enzymes highly abundant in the brain that are able to regulate numerous biochemical targets in neurons. The formation of memory by contrast depends on protein kinases. Memory and forgeting are indeed reciprocally controlled by a balance between kinases et phosphatases that determines the efficacy of learning and the persistence of memory. This review provides a brief account of the main features of forgetting and a summary of the most recent findings on its potential mechanisms.

FR :

La transplantation hépatique permet de traiter les formes les plus graves de cirrhose, ainsi que certaines tumeurs malignes du foie (carcinomes hépatocellulaires de petite taille), avec une espérance de vie dépassant respectivement 70 % et 60 % à cinq ans. Les traitements immunosuppresseurs actuels permettent à la fois de prévenir le rejet chronique dans plus de 90 % des cas et d’assurer le plus souvent une excellente qualité de vie. Le facteur limitant principal est le manque de donneurs en état de mort cérébrale. En effet, malgré une sélection des candidats ayant les meilleures chances de succès, l’attente d’un greffon dure habituellement plusieurs mois et la mortalité en liste d’attente est de 10 % à 15 %. Le manque de donneurs a conduit à développer des alternatives à la transplantation conventionnelle, dont les principales sont les techniques du donneur vivant et du foie partagé. La transplantation par donneur vivant peut s’appliquer à environ 20 % à 30 % des candidats. Le greffon, bien qu’il soit initialement de petite taille, se régénère et retrouve une taille normale en quelques semaines. Les résultats en termes de survie sont équivalents à ceux de la transplantation par donneur cadavérique. Le risque pour le donneur doit être inférieur à 1 %, ce qui conduit à une sélection très attentive. Les donneurs ne peuvent être que des parents directs ou le conjoint. La technique du foie partagé repose sur le partage d’un greffon cadavérique en deux parties autonomes attribuées à deux receveurs. Bien qu’attractive, cette méthode ne peut être appliquée qu’à moins de 25 % des donneurs. L’incitation au don d’organes dans la population générale reste donc encore une priorité.

EN :

Liver transplantation allows to treat patients with end-stage cirrhosis as well as some liver malignancies (small size hepatocellular carcinoma) with a life expectancy exceeding 70 and 60 % at 5 years, respectively. Current immunosuppressive agents make it possible to prevent chronic rejection in more than 90 % of the patients and to preserve an excellent quality of life in most cases. The principal limiting factor for liver transplantation is represented by the scarcity of brain-dead donors. Indeed, despite the selection of those candidates who have the best chance of surviving after transplantation, several months are usually necessary for obtaining a graft and the mortality on the waiting list may reach 10 to 15 %. Organ shortage incited to develop alternatives to conventional transplantation, the most important of which are living donor transplantation and split liver transplantation. Living donor transplantation can be applied to about 20 to 30 % of candidates. Thought initially smaller, the partial graft regenerates and its volume is restored within a few weeks. The results of living donor transplantation in terms of survival are comparable to those of cadaveric transplantation. The risk for the donor has to be lower than 1 % which makes that selection must be especially cautious. Donors must be direct relatives or spouses. Split liver transplantation technique, based on the separation of a cadaveric graft into two functional parts transplanted in two distinct recipients, although attractive, is applicable to less than 25 % of the donors. Education for organ donation in the general population still remains a priority.

FR :

L’un des cinq axes permettant de comparer des sociétés et des cultures est celui de « naître, vivre et mourir ». Avant de naître, un être humain doit avoir été conçu. Et ce sont précisément les représentations que se font les sociétés du processus de fabrication d’un enfant qui sont explorées dans cet article. Les données ethnographiques concernant vingt-six sociétés ont été comparées et le résultat de cette comparaison est que, dans aucune de ces sociétés, on ne pense qu’un homme et une femme suffisent à fabriquer un enfant, que cet enfant soit un humain ordinaire ou un humain extraordinaire, un chef ou un homme-dieu. Partout, quels que soient les systèmes de parenté ou les structures politicoreligieuses, ce que font un homme et une femme c’est fabriquer un foetus, qui nécessitera, pour devenir un enfant humain complet, l’intervention d’agents plus puissants que les humains, c’est-à-dire des ancêtres ou des dieux. Dans cet article sont résumés les résultats de cette analyse comparée de quelques théories culturelles de la procréation et de la conception des enfants.

FR :

Il est désormais acquis que la plasticité neuronale est importante, même chez l’adulte, pour la formation de nouvelles connexions comme pour celle de nouveaux neurones (neurogenèse) ou de cellules gliales. Cependant, le vieillissement et les facteurs de stress peuvent altérer cette plasticité et favoriser le développement d’une atrophie cérébrale. Des anomalies de plasticité neuronale pourraient être l’un des facteurs contribuant au développement des maladies neuropsychiatriques, et ce aux différents stades de la vie. La compréhension de ces processus, l’étude de leur implication dans la pathologie neuropsychiatrique et la recherche d’agents pharmacologiques à visée thérapeutique susceptibles de moduler cette plasticité neuronale constitue un des thèmes centraux de la recherche en neurosciences au sein de l’Institut de Recherches Servier.

EN :

Neuronal plasticity is now known to be very important in the adult, both in the formation of new synaptic connections and of new neurones (neurogenesis) and of glial cells. However, old age and stress can inhibit this plasticity and lead to cerebral atrophy. The time course of changes in neuronal plasticity involves, in the first milliseconds to seconds, changes in synaptic strength (long term potentialisation, LTP, or long term depression, LTD), then, over minutes to hours, changes in the number of synaptic connections (linked to changes in neurotrophic factors), and over weeks to months, to changes in neuronal reconfiguration. These changes in brain systems are particularly targeted in psychiatric disorders to the areas which are sensitive to stress and play roles in memory and emotion (hippocampus, amygdala and prefrontal cortex). The discovery and development of drugs modifying neuronal plasticity and neurotrophins production has been a priority for Servier research for the last ten years ; Servier has a clinically effective antidepressant, tianeptine (Stablon^®), with a favourable side effect profile, but which does not inhibit the uptake of serotonin, or other monoamines. However, this drug can reverse the deleterious effects of stress on neuronal plasticity, thereby acting on the causes of psychiatric disorders. Furthermore, a new research area is being investigated - facilitation of AMPA receptors, favouring the production of neurotrophic factors.