FR :

Les antiagrégants plaquettaires sont des outils majeurs de la prise en charge des syndromes coronariens aigus. À la phase aiguë de l’infarctus avec élévation du segment ST, ils permettent de limiter l’effet prothrombogène des traitements de reperfusion tels que la thrombolyse (dissolution chimique du caillot obstruant l’artère coronaire) et l’angioplastie primaire (désobstruction mécanique de l’artère coronaire occluse). Dans le cadre des syndromes coronariens aigus sans élévation du segment ST, les antiagrégants plaquettaires permettent d’éviter l’évolution de la thrombose coronarienne partielle vers l’occlusion vasculaire complète, et donc vers l’infarctus aigu avec élévation du segment ST. Le bénéfice des antiagrégants plaquettaire dépend du profil de risque des patients; il est démontré que l’association de plusieurs antiagrégants est d’autant plus efficace que les patients sont à plus haut risque. Les principaux enjeux de l’utilisation de cette classe thérapeutique sont les suivants: dépister les résistances, adapter les posologies et gérer l’arrêt temporaire de ces traitements chez des patients ayant une pathologie coronarienne stable.

EN :

Antiplatelet agents are the cornerstone therapy of acute coronary syndromes. In the setting of ST elevation myocardial infarction, antiplatelet therapy prevent the prothrombotic effect of reperfusion therapy including thrombolysis and primary percutaneous coronary intervention. In non ST-elevation acute coronary syndromes, antiplatelet therapy prevent s complete coronary thrombotic occlusion and therefore the occurrence of ST elevation myocardial infarction. Antiplatelet agent benefit is related to the patient’s risk profile. It is well established that combined antiplatelet therapy is the most effective in high risk patients. Several important issues have to be faced including the identification of non responders, dose adjustment and the management of temporary interruption of antiplatelet agents in stable coronary artery disease patients.

FR :

L’athérosclérose est une maladie inflammatoire de la paroi artérielle. Ses manifestations ischémiques sont essentiellement dues à la formation d’un thrombus luminal au contact de la plaque lorsque l’endothélium est dénudé ou lorsque la plaque se rompt, exposant ainsi au sang circulant du matériel thrombogène. L’inflammation et l’apoptose interviennent dans l’instabilité de la plaque, en favorisant sa rupture et la thrombose qui s’ensuit. L’inflammation conduit à la mort des cellules musculaires lisses et à la dégradation du collagène, rendant ainsi fragile le tissu de soutien de la plaque. L’apoptose joue quant à elle un rôle essentiel dans la thrombogénicité du noyau lipidique de la plaque. Stabiliser les plaques pour empêcher l’ischémie est l’objectif qui anime toutes les recherches dans ce domaine.

EN :

Atherosclerosis is an inflammatory disease of the arterial wall. Ischemic manifestations of atherosclerosis are mainly due to thrombus formation upon a superficially eroded (denudation of luminal ndothelium, 40% of cases) or deeply ruptured (fibrous cap rupture, 60% of cases) plaques. Recent studies have unraveled potentially critical roles for both inflammatory and apoptotic processes in plaque destabilization leading to thrombus formation. Pro-inflammatory mediators have been particularly implicated in the loss of smooth muscle cell and the promotion of collagen degradation that are responsible for fibrous cap rupture, whereas apoptosis has been identified as one of the major determinants of plaque thrombogenicity.

FR :

Le sac endolymphatique constitue l’organe non sensoriel de l’oreille interne. Ses fonctions ne sont pas formellement démontrées. Elles varient probablement selon les espèces. Chez les mammifères, le sac endolymphatique jouerait un rôle dans la régulation du volume et de la pression de l’endolymphe, liquide riche en potassium baignant le pôle apical des cellules sensorielles de l’oreille interne, dans la défense immunitaire de l’oreille interne et dans l’élimination des débris, notamment d’origine cellulaire, présents dans l’endolymphe. Un dysfonctionnement du sac endolymphatique serait impliqué dans certains cas de maladie de Ménière, maladie associant surdité, vertiges et acouphènes, et caractérisée sur le plan histologique par une augmentation du volume du compartiment endolymphatique ou hydrops endolymphatique.

EN :

The endolymphatic sac is a non-sensory organ of the inner ear. It is connected to the endolymphatic compartment that is filled with endolymph, a potassium-rich fluid that bathes the apical side of inner ear sensory cells. The main functions ascribed to the endolymphatic sac are the regulation of the volume and pressure of endolymph, the immune response of the inner ear, and the elimination of endolymphatic waste products by phagocytosis. Functional alteration of these functions, leading to deficient endolymph homeostasis and/or altered inner ear immune response, may participate to the pathophysiology of Ménière’s disease, an inner ear pathology that causes episodes of vertigo, sensorineural hearing loss and tinnitus, and is characterized by an increase in volume of the cochleo-vestibular endolymph (endolymphatic hydrops).

FR :

Durant les dix dernières années, des progrès substantiels ont été réalisés dans la compréhension, en termes moléculaires, des surdités héréditaires congénitales ou d’apparition précoce. Cet article porte essentiellement sur les surdités isolées (i.e. non syndromiques), pour lesquelles le nombre de gènes responsables identifiés (36 à ce jour) s’accroît rapidement. En revanche, des difficultés inhérentes à l’analyse de liaison génétique, auxquelles s’ajoute l’implication de facteurs environnementaux, ont jusqu’à présent empêché la caractérisation des principaux gènes responsables de, ou prédisposant à, l’apparition d’une surdité tardive.

EN :

This article outlines recent advances in explaining hereditary deafness in molecular terms, focusing on isolated (i.e. nonsyndromic) hearing loss. The number of genes identified (36 to date) is growing rapidly. However, difficulties inherent in genetic linkage analysis, coupled with the possible involvement of environmental causes, have so far prevented the characterization of the main genes causative or predisposing to the late-onset forms of deafness.

FR :

L’homologie de structure et d’organisation génique existant entre p53 et ses deux homologues, p73 et p63, suggère des fonctions biologiques similaires. Néanmoins des différences notables existent entre les membres de la famille p53. Ainsi, p53 est fréquemment muté dans les cancers humains, contrairement à p73 et p63. De plus, à l’opposé de p53 dont le transcrit majoritaire couvre tous les exons du gène, p73 et p63 codent pour deux types d’isoformes aux effets biologiques opposés: les unes, contenant un domaine de transactivation (TAD), ont des propriétés de protéine suppresseur de tumeur, tandis que les autres, dépourvues de TAD, possèdent des propriétés oncogéniques. Par ailleurs, si p53 répond aux stimulus génotoxiques, ses homologues participent au développement et à la différenciation tissulaires: tissu neuronal pour p73, tissu épithélial pour p63. Mais les trois membres de la famille p53 peuvent coopérer étroitement lors de la réponse cellulaire consécutive à un dommage génotoxique. Les tumeurs neuroblastiques, qui reproduisent les différents stades de différenciation des cellules du système nerveux sympathique, constituent un modèle de choix pour étudier les relations entre p53 et p73, ainsi que la régulation de leur expression.

EN :

Homologies in sequence and gene organization of p53 and their relatives, p73 and p63, suggest similar biological functions. However differences exist between the p53 family members. Indeed in human tumors p53 is often mutated while p63 and p73 are very rarely mutated. In addition, in contrast to p53 which is transcribed in a unique mRNA species spanning all gene exons, each homologue expresses two types of isoforms: some with transactivation domain (TAD) showing tumor suppressive properties, the others deprived of TAD, with oncogenic properties. If p53 responds to immediate genotoxic stress, its homologues participate to the cell homeostasis of specific tissues along their development and differentiation, neuronal tissue for p73, epithelial for p63. However a collaboration between the three p53 family members has been shown to occur in response to cell genotoxic damages. Neuroblastic tumors characterized by a large spectrum of neuronal differentiation constitute a good model to study relationship between p73 and p53 as well as the regulation of their respective expression.

FR :

Récemment, plusieurs équipes ont montré l’intérêt potentiel des transferts de gènes, à l’aide de divers vecteurs, dans des modèles animaux de douleurs chroniques. Le transfert de gènes codant pour des précurseurs de peptides opioïdes endogènes, conduisant à la production - dans la moelle épinière ou les neurones sensoriels primaires - de grandes quantités de peptides physiologiquement actifs qui en dérivent, se traduit par une diminution marquée des douleurs chroniques d’origine inflammatoire ou neurologique. D’autres molécules, comme les cytokines, impliquées dans l’induction ou la persistance des douleurs, représentent des cibles potentielles de ces approches. Bien que des progrès importants aient été réalisés dans le développement des vecteurs utilisés, leur innocuité reste à démontrer chez l’homme avant d’envisager la thérapie génique des douleurs chroniques rebelles aux traitements actuellement disponibles.

EN :

Chronic pain is frequently associated with profound alterations of neuronal systems involved in pain processing and should be considered as a real disease state of the nervous system. Unfortunately, some forms of chronic pain remain difficult to be satisfactorily treated. In the search for new therapeutic strategies, the gene-based approaches are of potential interest as they offer the possibility to introduce a therapeutic protein into some relevant structures and to drive its continuous production in the near vicinity of targeted cells. Recently, these techniques have been experimented in several animal models of chronic pain, showing that transfer at the spinal level of some genes, in particular those of opioid precursors proopiomelanocortin or proenkephalin A, leading to the overproduction of products that they encode, attenuated persistent pain of both inflammatory and neuropathic origin. Thus, in polyarthritic rat, a model of chronic inflammatory pain, we demonstrated that herpes simplex virus vector mediated overexpression of proenkephalin A in primary sensory neurons at the lumbar level elicited both antihyperalgesic and anti-inflammatory activities. Apart from opioids, numerous other molecules involved in pain processing are of potential therapeutic interest for gene-based protocols. For instance, targeting some molecules involved in pain induction and perpetuation, such as proinflammatory cytokines, raises an interesting possibility to block the «development» of pain. The clinical application of these approaches remains to be established, and, presently, one of the main problems to be solved is the innocuity of virus-derived vectors. However, the experimental use of gene-based techniques might be particularly useful for the evaluation of the therapeutic interest of some recently identified molecules involved in pain processing and might finally lead to the development of new “classical” pharmacological tools.

FR :

La N-glycosylation est un mécanisme post-traductionnel ubiquitaire dans les cellules de mammifères dont les grandes étapes sont maintenant bien caractérisées. La découverte d’un groupe d’erreurs innées humaines affectant ce processus a fait évoluer les idées concernant la synthèse des N-glycosylprotéines (N-GP) et a permis une meilleure compréhension de ce mécanisme complexe. Des mutations de plusieurs gènes impliqués dans la biosynthèse et la maturation des N-GP ont été caractérisées. En revanche, les liens entre les anomalies de glycosylation des N-GP et leurs répercussions cliniques n’ont pratiquement pas été explorés. Ce travail reste donc à accomplir et représente un défi qui pourrait, dans un certain nombre de cas, permettre d’envisager des voies de recherche thérapeutique.

EN :

Protein N-glycosylation is a widely occurring and vital posttranslational modification in mammalian cells. Although the molecular machinery that is involved in the biosynthesis of these glycoconjugates has been largely identified, the recent discovery of a family of rare inborn diseases in which glycoproteins are abnormally glycosylated has both changed some of our ideas concerning glycoprotein biosynthesis, and given us new insights into this complex process. Advances in the diagnosis of the congenital disorders of glycosylation are well under way and mutations in several of the genes involved in the biosynthesis and maturation of N-linked glycans have been shown to underlie these diseases. By contrast, the chain of events that lead from faulty protein glycosylation to the often severe clinical presentation is an as yet unexplored aspect of these metabolic disorders, and represents a challenge for the future.

FR :

Les endothélines, ET-1, ET-2 et ET-3 sont trois peptides de 21 acides aminés, qui ont été découverts au travers de leurs puissants effets vasoconstricteurs. Les précurseurs des endothélines sont clivés en peptides actifs par l’enzyme de conversion de l’endothéline. Deux récepteurs, ET-A et ET-B, constitués de sept domaines transmembranaires ont été clonés chez les mammifères. Le développement d’agonistes et d’antagonistes sélectifs des deux types de récepteurs et l’élaboration de modèles animaux génétiquement modifiés ont permis de montrer que le système endothéline n’était pas seulement important dans le domaine cardiovasculaire. Chez les mammifères, ce système est essentiel pour le développement embryonnaire et néonatal, et joue un rôle dans l’homéostasie rénale, le maintien du tonus vasculaire, la réparation du tissu cardiaque, l’angiogenèse et la régulation de la respiration. Mais le système endothéline est aussi impliqué de manière délétère dans l’athérosclérose, le remodelage cardiaque et l’hypertension pulmonaire.

EN :

Endothelins are a family of three peptides of 21 amino acids with strong vasoconstrictor effects. The three peptides are encoded by three different genes and derived from precursors (« big endothelins ») which are cleaved by metalloproteases, named endothelin-converting enzyme. Two receptors have been cloned, ET-A and ET-B which bind the three endothelins with various affinities. The diverse expression pattern of the endothelin system (ET) components is associated with a complex pharmacology and its counteracting physiological actions. New modulators of the ET system have been described : retinoic acid, leptin, prostaglandins, hypoxia. Endothelins can be considered as regulators working in paracrine and autocrine fashion in a variety of organs in different cellular types. The ET system has beneficial and detrimental roles in mammals. The different components have been shown to be essential for a normal embryonic and neonatal development, for renal homeostasis and maintenance of basal vascular tone. They are involved in physiological and tumoral angiogenesis. They affect the physiology and pathophysiology of the liver, muscle, skin, adipose tissue and reproductive tract. The endothelin system participates in the development of atherosclerosis as well as pulmonary hypertension, and mediates cardiac remodeling in heart failure. Elaboration of new animal models (knock-out, pathophysiological models…) will allow the clear genetic dissection of physiological and pathophysiological roles of the endothelin system.

FR :

Dans les bactéries à Gram négatif, les porines bactériennes sont une des voies principales d’entrée pour les antibiotiques usuels comme les β-lactamines et les fluoroquinolones. L’expression de ces protéines, ainsi que les interactions et les acides aminés qui organisent la diffusion dans le pore sont des éléments majeurs de la perméabilité membranaire. Ainsi, plusieurs isolats cliniques de bactéries résistantes présentant des défauts de porines ou exprimant des porines modifiées ont été décrits. Les caractérisations de divers répresseurs ou activateurs de la synthèse des porines, mais aussi de molécules pouvant moduler leur activité «canal», ont montré la complexité et la flexibilité des facteurs contrôlant l’expression fonctionnelle de ces protéines. Cet article illustre notamment comment la régulation de l’expression des porines et les mécanismes qui organisent la diffusion des solutés peuvent être des paramètres-clés de la résistance bactérienne aux antibiotiques.

EN :

In Gram negative bacteria, hydrophilic antibiotics such as β-lactams and fluoroquinolons used the bacterial porin channel during their entry. The balance of the porin expression level and the molecular parameters which govern the molecule diffusion through the pore are important physiological points. Acquired in vivo β-lactam resistance is often associated with porin loss, and recently clinical resistant strains synthetizing mutated porin have been described. These data highlight both the importance of the channel characteristics and the aminoacid residues involved in the drug diffusion process. In addition, several mechanisms, including various repressors or activators as well as molecules inhibiting the pore synthesis or activity, argue for the complexity and plasticity of the bacterial control of porin function. All these aspects play a key role in both membrane permeability and efficiency of the antibiotic resistance process.

FR :

La santé des enfants conçus grâce aux techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) continue à susciter des questionnements. Cet article se propose de refaire le point après de récentes publications. Les auteurs s’accordent sur le fait que les patientes AMP sont en général plus âgées et plus souvent primipares, et présentent une augmentation des pathologies utérines et une anxiété accrue, ce qui résulte en une augmentation du taux de césariennes. Les enfants nés après AMP ont un risque accru d’être hypotrophiques ; bien que cet état soit souvent lié à la survenue de grossesses multiples, les singletons sont également concernés. Concernant le taux de malformations des enfants nés après injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI), les plus importantes études de suivi sont rassurantes. Cependant, des observations ponctuelles font état de défauts d’empreinte génomique, ce qui doit inciter à la vigilance. Enfin, le développement mental des enfants ICSI, de même que leur vécu familial et social, apparaissent similaires à ceux des enfants conçus naturellement.

EN :

The debate concerning the health of children conceived by artificial reproduction technology (ART) continues. Among these techniques, intracytoplasmic sperm injection (ICSI) is the subject of most attention. Indeed, several studies have concentrated on the evaluation of risks associated with ICSI. The publication of a few recent articles on the subject is providing an opportunity to reconsider the situation. Generally, women conceiving via ART are older, more often primipar and present increased rates of uterine pathologies compared to women conceiving naturally. Furthermore, ART pregnancies are sources of anxiety resulting in a significant increase rates of caesarean section. ART children present an increased risk of low birth rate often linked to multiple pregnancy, but this is also true for singleton pregnancy. Major studies have not revealed a significantly increased rate of malformations in ICSI children. However, sporadic observations of errors in genomic imprinting or of rare tumors in children conceived by ICSI point to a need for increased vigilance of ICSI practices. Finally, the mental development, the family and social life of ICSI children appears similar to children conceived naturally.

FR :

Les mouvements oculaires ont pour objectifs complémentaires mais antagonistes de changer rapidement l’image sur la rétine, au moyen des saccades, et de stabiliser cette nouvelle image, par différents mouvements oculaires lents. L’analyse sémiologique des principales paralysies oculomotrices permet de localiser le siège des lésions, en particulier dans le tronc cérébral. Les atteintes peuvent être infranucléaires (nerfs) ou nucléaires, touchant aussi bien les saccades que les mouvements oculaires lents (dont le réflexe vestibulo-oculaire), ou supranucléaires, touchant alors sélectivement les saccades ou les mouvements oculaires lents. Les mouvements latéraux sont organisés dans le pont et les mouvements oculaires verticaux dans les pédoncules cérébraux. Parmi les nombreux mouvements oculaires anormaux, les nystagmus sont les plus fréquents et sont en général dus à une atteinte vestibulaire périphérique ou centrale. Enfin, les mouvements oculaires peuvent servir de modèle moteur pour mieux connaître le fonctionnement cérébral. En effet, l’enregistrement de ces mouvements permet de détecter des anomalies légères et d’étudier les mécanismes neuropsychologiques qui préparent ces mouvements, tels que l’attention spatiale, l’inhibition motrice, la prédiction motrice, l’intégration visio-spatiale, la mémoire spatiale, l’apprentissage moteur, la programmation motrice et la motivation ou l’intention.

EN :

Eye movements serve vision, which has two different aims: changing images using saccades, i.e. rapid eye movements, and stabilizing new images on the retina using slow eye movements. Eye movements are performed by ocular motor nuclei in the brainstem, on which supranuclear pathways - originating in the cerebral cortex, cerebellum and vestibular structures - converge. It is useful for the neurologist to know the clinical abnormalities of eye movements visible at the bedside since such signs are helpful for localization. Eye movement paralysis may be nuclear or infranuclear (nerves), involving all types of eye movements, i.e. saccades as well as the vestibulo-ocular reflex (VOR), or supranuclear, in which case the VOR is usually preserved. Lateral eye movements are organized in the pons, with paralysis of adduction (and preservation of convergence) when the lesion affects the medial longitudinal fasciculus (internuclear ophthalmoplegia), paralysis of conjugate lateral eye movements when the lesion affects the abducens nucleus (VI) and the «one-and-a-half» syndrome when both these structures are involved. Vertical eye movements are organized in the midbrain, with ipsilateral oculomotor (III) paralysis and contralateral paralysis of the superior rectus muscle when the third nerve nucleus is unilaterally damaged, supranuclear upward gaze paralysis when the posterior commissure is unilaterally damaged and supranuclear downward gaze paralysis (often coupled with upward gaze paralysis) when the mesencephalic reticular formations are bilaterally damaged. Numerous types of abnormal eye movements exist, of which nystagmus is the most frequent and usually due to damage to peripheral or central vestibular pathways. Cerebral hemispheric or cerebellar damage results in subtle eye movement abnormalities at the bedside, in general only detected using eye movement recordings, because of the multiplicity of eye movement pathways at these levels and their reciprocal compensation in the case of a lesion. Lastly, eye movements can also help the neuroscientist to understand the organization of the brain. They are a good model of motricity allowing us, using eye movement recordings, to study the afferent pathways of the cortical areas that trigger them, and thus to analyze relatively complex neuropsychological processes such as visuo-spatial integration, spatial memory, motivation and the preparation of motor programs.

FR :

Dans le cadre d’un essai clinique randomisé, on est parfois amené à randomiser des groupes de sujets plutôt que les sujets eux-mêmes. Ce type de schéma expérimental a des conséquences méthodologiques importantes - notamment sur le plan biostatistique) - ainsi que sur l’extrapolation des résultats. Sa mise en oeuvre n’est donc justifiée que si le contexte ou la question investiguée l’imposent et les aspects biostatistiques doivent alors être traités de manière rigoureuse.

EN :

Within the framework of a clinical trial, one is sometimes brought to randomize groups of subjects rather than the subjects themselves. This type of experimental design has methodological consequences of importance (in particular biostatistical consequences) and can limit the extrapolation of the results. A cluster randomized trial is thus justified only if the context or the question of interest imposes it and biostatistical issues have then to be handled in a rigorous way.

FR :

La civilisation égyptienne, qui s’est déroulée sur plus de 3000 ans, a été l’un des berceaux de l’humanité dans le domaine social, technique et scientifique, et notamment en médecine. Le coeur était considéré par les Égyptiens à la fois comme un organe anatomique, doté d’une importante fonction vitale, et comme un symbole spirituel et religieux. Il constituait l’un des huit composants de l’être humain. C’est le seul viscère que les embaumeurs devaient impérativement laisser en place après la mort. La conception égyptienne du coeur englobait trois concepts : le coeur-haty, ou muscle cardiaque, le coeur-ib ou intérieur-ib, correspondant au reste de l’organisme, et le coeur spirituel, centre du caractère, de la pensée et de la mémoire. Les Égyptiens ont réalisé dès la première dynastie des représentations du coeur d’une précision anatomique remarquable. Ils ont posé les jalons d’une physiopathologie cardiovasculaire tout à fait novatrice qui a perduré pendant plus de trente siècles.

EN :

The heart was regarded in Ancient Egypt as the organic motor of the body and also the seat of intelligence, an important religious and spiritual symbol. It was considered as one of the eight parts of human body. Counter to other organs it had to be kept carefully intact in the mummy to ensure its eternal life. In Ancient Egypt, the concept of heart included three constituents: heart-haty, heart-ib, and the spiritual seat of intelligence, emotion and memory. The hieroglyphs representing the heart early in the first dynasty were drawn with eight vessels attached to it. Egyptian doctors have elaborated an original conception of cardiovascular physiology which endured 30 centuries.

FR :

La loi Huriet relative à la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales définit le cadre dans lequel des expérimentations biomédicales sur des sujets humains peuvent avoir lieu. Soulignant le caractère émergent des normes (juridiques, scientifiques…) pour la recherche clinique en France, cet article retrace le contexte général dans lequel fut promulguée une telle loi. Il fournit un éclairage historique sur ses principales dispositions et souligne les enjeux conceptuels liés à la reconnaissance publique de l’existence de recherches scientifiques chez l’homme. Cet article apporte une contribution au débat sur la signification des notions principales du dispositif normatif français s’appliquant aux recherches biomédicales (protection des personnes, bénéfice individuel direct…)

EN :

The French law for the Protection of persons involved in biomedical research, known as «Loi Huriet», defines the frame in which biomedical experimentations on human subjects can take place. Insisting on the emergent character of the norms (laws, scientific standards…) for clinical research in France, this paper presents the general context in which such a law was promulgated. It gives an historical focus on its principal dispositions and underlines the conceptual issues raised by the public acknowledgment of the existence of scientific investigations on humans. This paper contributes to the debate on the meaning of the main notions of the French normative system applying to biomedical researches (protection of the person, individual direct benefice…)