Spécification des neurones moteurs spinaux des vertébrés supérieurs: une conversation à deux Molecular mechanisms leading to spinal motoneurons specialization in vertebrates

Le système nerveux des vertébrés est composé du système nerveux périphérique et du système nerveux central comprenant lui-même le cerveau et la moelle épinière (ME). Il assure des fonctions très diverses comme le traitement des informations sensorielles et cognitives ou la genèse des comportements et de la motricité. Toutes ces fonctions nécessitent la différenciation et la mise en place d’un grand nombre de types cellulaires à des positions très spécifiques. Par exemple, le contrôle de la motricité nécessite l’établissement de connexions sélectives entre les neurones sensoriels proprioceptifs, les neurones moteurs (motoneurones, MN) et leurs cibles musculaires. La compréhension des mécanismes qui spécifient l’identité et la mise en place des neurones moteurs est particulièrement importante car elle permettrait d’envisager dans l’avenir de pallier les problèmes survenant au cours du développement ou dans des maladies neurodégénératives. En effet, dans des maladies comme la sclérose amyotrophique latérale, la dégénérescence partielle des neurones moteurs a des conséquences fonctionnelles graves. Les mécanismes qui interviennent dans le développement des neurones moteurs spinaux des vertébrés commencent à être particulièrement bien décrits. Nous ne reviendrons pas ici sur les mécanismes précoces du développement des neurones moteurs (pour revues, voir [1-3]), mais nous présenterons les mécanismes de spécification des différents sous-types de neurones moteurs spinaux (comment leur diversité est acquise au cours du développement), c’est-à-dire l’ensemble des signaux extrinsèques ou intrinsèques qui permettent à ces cellules d’acquérir leur spécialisation. Parmi les MN spinaux, on distingue les MN viscéraux qui innervent les ganglions du système sympathique et les MN somatiques innervant les muscles squelettiques ; seuls ces derniers sont l’objet de cet article. Les MN somatiques se localisent dans la partie ventrale de la moelle épinière (Figure 1B) selon une organisation spatiale très précise qui peut être définie selon trois axes, dorso-ventral, rostro-caudal et médio-latéral (Figure 1A) [2, 4, 5]. Ils sont organisés en deux colonnes longitudinales: la colonne motrice médiane (MMC) et la colonne motrice latérale (LMC), chacune subdivisée en une partie médiane (m) et une partie latérale (l). Les MN de la MMC médiane (MMCm) s’étendent tout le long de l’axe rostro-caudal et innervent les muscles axiaux du dos. Ceux de la MMC latérale (MMCl), situés au niveau thoracique, innervent les muscles de la paroi du corps. La colonne motrice latérale se trouve aux niveaux brachial et lombaire. Les MN de la LMC médiane (LMCm) innervent les muscles ventraux des membres et ceux de la LMC latérale (LMCl) innervent les muscles dorsaux des membres (Figure 1A). Peu après leur sortie du cycle cellulaire, les MN post-mitotiques commencent à exprimer les facteurs de transcription à homéodomaine de la famille LIM. Des études menées chez le poulet ont permis d’identifier quatre facteurs Lim (Islet 1, Islet 2, LIM1 et Lhx3) dont l’expression combinatoire, appelée «code Lim», permet d’identifier les différents types de colonnes motrices (Figure 1A) [6, 7]. L’invalidation des gènes Lim a montré l’importance de ces facteurs de transcription dans la spécification de l’identité des MN et le guidage axonal. En effet, Islet-1 est nécessaire à la formation des MN et ceux-ci sont absents lorsque ce gène est muté [8]. En l’absence de Lim1 exprimé dans la LMCl, les MN projettent dans les muscles dorsaux mais aussi ventraux des membres [9]. Lim1 contrôlerait ce guidage axonal en contrôlant l’expression de EphA4, un récepteur des éphrines [10]. De plus, tous les MN spinaux expriment transitoirement les facteurs Lim, Lhx3 et Lhx4, et seuls ceux de la MMCm les expriment plus tardivement. Dans des embryons déficients pour Lhx3 et Lhx4, les MN se développent, mais sont localisés plus dorsalement [11]. Inversement, l’expression ectopique de Lhx3 dans les MN de type …