Cellules souches hépatiques : tout un programme ! Hepatic stem cells : it’s quite an undertaking !

Devant la pénurie de greffons, trouver une alternative à la transplantation de foie a toujours été une sorte de quête du Graal. La transplantation d’hépatocytes isolés est apparue comme une approche séduisante, mais les essais cliniques sont restés peu nombreux et décevants, limités par l’absence d’expansion de ces cellules in vivo. Pourtant, les capacités d’autorenouvellement et de reconstitution du foie font de l’hépatocyte une sorte de cellule souche monopotente. Des transplantations en série ont en effet démontré, chez le rongeur, l’extraordinaire capacité de division de cette cellule in vivo. D’autres cellules bipotentes, appelées cellules ovales et capables de différenciation en hépatocytes ou en cellules biliaires, ont également été observées dans des conditions pathologiques chez l’homme ou d’induction spécifique chez le rongeur. Leur présence dans des cholangiocarcinomes et la difficulté d’obtenir une population homogène de cellules ovales les ont écartées des approches de thérapie cellulaire. D’après les données les plus récentes, existe-t-il d’autres cellules souches dans l’organisme, à la naissance ou à l’âge adulte, capables de remplir la fonction hépatocytaire ? Les premiers travaux tentant de répondre à cette question datent de presque cinq ans. Depuis, de nombreuses observations sont venues conforter la notion que des cellules médullaires portent une capacité de se transformer in vivo en hépatocytes. Il est ainsi possible de détecter, après greffe de moelle, des cellules provenant du donneur dans le foie du receveur. Parmi celles-ci, on trouve majoritairement des macrophages et des cellules endothéliales, mais aussi parfois des cellules parenchymateuses hépatiques. Cette observation a-t-elle néanmoins une pertinence physiologique ou thérapeutique ? La plupart des travaux ultérieurs ont orienté leurs conclusions vers une réponse négative, tant cet événement de différenciation cellule médullaire-hépatocyte semble rare [1-3]. Très récemment, l’équipe de E.D. Zanjani a utilisé le foie foetal de mouton pour démontrer la capacité de cellules souches hématopoïétiques (CSH) humaines de participer à l’« hépatopoïèse ». En effet, cette équipe a développé depuis plus de 10 ans un modèle de mouton humanisé en tirant profit de la tolérance immune des foetus au cours de la gestation. Après transplantation intrapéritonéale de cellules souches hématopoïétiques humaines chez le foetus au cours de la gestation, les agneaux présentent un chimérisme qui persiste après la naissance. L’équipe de E.D. Zanjani vient désormais de montrer que ces animaux, chimériques dans leur moelle et leur sang, présentent également des hépatocytes humains dérivés des cellules souches injectées. De plus, il semble exister une corrélation directe entre la formation d’hépatocytes et le chimérisme hématopoïétique [4]. Les CSH humaines peuvent ainsi participer au développement du foie à une hauteur de 17 % des hépatocytes, 11 mois après transplantation (Figure 1). Enfin, argument incontournable pour définir la plasticité de cellules souches, les cellules humaines isolées de la moelle de premiers receveurs gardent cette plasticité après transplantation secondaire. Il est possible que le contexte foetal soit particulièrement propice à cette plasticité cellulaire. Chez le rongeur, il a été démontré que les hépatocytes dérivés de la moelle provenaient en réalité d’un événement de fusion entre une cellule myélomonocytaire issue de la moelle donneuse [5-7] et un hépatocyte résident. Cependant, d’autres résultats sont venus récemment contredire cette observation : il serait en effet possible d’obtenir des cellules hépatiques à partir de cellules médullaires en l’absence de fusion in vivo chez la souris [8] ou dans le modèle du foie foetal de mouton [4], voire in vitro lorsque des cellules souches hématopoïétiques sont mises en présence de sérum d’animaux au foie lésé [9]. Néanmoins, les différences expérimentales entre la nature des cellules transplantées, les méthodes de détection et les modèles receveurs empêchent de tirer une conclusion définitive sur la réelle …