Les multiples actions des facteurs de transcription FOXO The multiple roles of FOXO transcription factors

Les facteurs de transcription de type Forkhead constituent un groupe d’une centaine de membres chez l’homme et possèdent des fonctions biologiques variées qui vont de la formation des organes à l’acquisition du langage. Au sein de ce groupe, la famille FOXO comprend quatre membres : FOXO1, FOXO3, FOXO4 et FOXO6. Les FOXO ont été particulièrement étudiés ces dernières années en raison de leur rôle pivot dans la voie de signalisation de l’insuline et des facteurs de croissance. En réponse à l’insuline ou aux facteurs de croissance (IGF1, insulin growth factor 1), la protéine kinase Akt est activée et phosphoryle directement les FOXO sur trois sites régulateurs (Thr32, Ser253 et Ser315 pour FOXO3), conduisant ainsi à la séquestration de ces facteurs de transcription dans le cytoplasme [1]. À l’inverse, en l’absence d’insuline ou de facteurs de croissance, Akt est inactive et les FOXO migrent dans le noyau où ils agissent comme activateurs de la transcription, déclenchant ainsi une multitude de réponses cellulaires (pour revue, voir [2]). Les FOXO contrôlent l’arrêt du cycle cellulaire à la fois en phase G1 et en phase G2. Ces facteurs de transcription permettent également la réparation des dommages de l’ADN ainsi que la détoxication cellulaire des radicaux libres produits par le stress oxydatif. Enfin, dans certaines cellules comme les neurones ou les lymphocytes, les FOXO peuvent déclencher la mort cellulaire par apoptose. Les facteurs de transcription FOXO sont remarquablement conservés au cours de l’évolution. Chez le nématode Caenorhabditis elegans, le gène orthologue du gène codant pour les FOXO de mammifères (nommé Daf-16) est impliqué dans le contrôle de la durée de vie globale de l’organisme. En effet, les nématodes chez lesquels une mutation du récepteur de l’insuline a induit l’activation de FOXO ont une durée de vie trois fois supérieure aux nématodes témoins [3]. La capacité de FOXO d’accroître la longévité chez C. elegans semble être liée à l’induction, par ce facteur de transcription, de gènes de résistance au stress oxydatif. Les fonctions de FOXO dans la longévité et dans la résistance au stress oxydatif sont conservées au cours de l’évolution puisque l’activation de FOXO accroît aussi la durée de vie de la drosophile comme le montrent deux études récentes utilisant la production de drosophiles transgéniques pour FOXO [4, 5]. Chez les mammifères, le rôle des FOXO dans la longévité n’a pas encore été étudié mais l’accroissement de la longévité des souris déficientes pour le récepteur de l’IGF-1 ou de l’insuline suggère que, chez les mammifères, tout comme chez le ver ou la mouche, les FOXO pourraient être impliqués dans le contrôle de la durée de vie [6, 7]. En accord avec un rôle probable de FOXO dans le contrôle de la longévité, une série d’études récentes a révélé une nouvelle connexion entre les FOXO et le produit du gène Sir2 (SIRT1) [8-10]. La surexpression de Sir2 induit un prolongement de la durée de la vie chez la levure et le nématode [11]. De manière intéressante, Sir2 relaie les effets bénéfiques sur la longévité de la réduction de l’apport calorique ((→) m/s 2004, n° 1 p. 7) ou même du resvératrol, un composé présent dans le vin rouge [12]. Le gène Sir2 code pour une protéine à activité désacétylase. Sir2 désacétyle non seulement les histones mais aussi des facteurs de transcription comme p53 [13, 14], suggérant ainsi une connexion possible entre Sir2 et les facteurs de transcription FOXO. Notre groupe, ainsi que deux autres équipes, ont montré que Sir2 et FOXO interagissaient au sein d’un même complexe protéique en réponse au stress oxydatif (Figure 1). En outre, Sir2 désacétyle directement …