Thérapie génique du déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X Efficacité et complications Gene therapy of children with X-linked severe combined immune deficiency : efficiency and complications

Le déficit immunitaire combiné sévère (DICS) lié à l’X est dû à des mutations du gène codant pour la sous-unité γc, commune à plusieurs récepteurs de cytokines, qui conduisent à un défaut complet de développement des lymphocytes T et des cellules natural killer. La maladie est létale au cours de la première année de vie en l’absence de greffe de moelle osseuse allogénique. Le DICS lié à l’X réunit une série de facteurs favorables à la réussite de la thérapie génique: ciblage possible de précurseurs hématopoïétiques, capacité d’expansion considérable des précurseurs transduits et, enfin, longue durée de vie des lymphocytes T ainsi produits. Dix patients ont été traités par transfert ex vivo du gène γc dans leurs précurseurs médullaires CD34⁺ à l’aide d’un vecteur rétroviral murin MFG (dérivé du virus Moloney de la leucémie murine, MoMuLV) défectueux pour la réplication: une correction stable du déficit immunitaire a été obtenue chez neuf d’entre eux, avec un recul dépassant 4,5 ans pour les essais les plus anciens [1-3], les enfants se développant et vivant normalement dans un environnement non protégé ((→) m/s 2000, n°5, p.681). L’efficacité de ce traitement a été confirmée par une équipe britannique chez quatre autres patients [4], et rapportée par l’équipe de C. Bordignon à Milan (Italie) pour une autre forme de DICS, le déficit en adénosine désaminase [5]. L’ensemble de ces résultats permet d’envisager un développement de cette thérapeutique pour la prise en charge des maladies héréditaires graves du système immunitaire, à chaque fois qu’un avantage sélectif peut être conféré aux cellules transduites par l’expression du transgène: c’est le cas d’autres formes de DICS, ainsi que du syndrome de Wiskott-Aldrich [6] ((→) m/s 2002, n°8-9, p.797). La survenue d’une complication sévère de la thérapie génique chez deux des enfants traités pour DICS lié à l’X soulève néanmoins la question des risques inhérents à cette approche. De quoi s’agit-il? Près de trois ans après le traitement, deux enfants - les plus jeunes au moment du traitement - ont développé une prolifération clonale de lymphocytes T différenciés. Ces cellules partageaient certaines caractéristiques avec des cellules leucémiques - aspect blastique, croissance rapide, clonalité et anomalies génétiques secondaires [3], mais présentaient aussi quelques propriétés les en distinguant - caractère différencié, présence de trois clones anormaux chez un patient et phénotype cytologique et cytogénétique variable chez l’autre. La survenue de ces complications a nécessité la mise en place d’un traitement par chimiothérapie chez les enfants, suivi d’une allogreffe de moelle osseuse chez l’un d’entre eux. Une rémission complète a aisément été obtenue chez l’un d’eux, alors qu’un petit nombre de cellules du clone pathologique est encore détectable chez le second [3]. Le mécanisme en cause est aujourd’hui à peu près compris. Il n’est lié ni à une réplication du rétrovirus murin, ni à la présence de séquences de type VL30 (un rétrotransposon connu pour être présent dans certains rétrovirus murins) apportées par le vecteur. Dans les deux cas, c’est un événement de mutagenèse insertionnelle survenu au sein du locus du même proto-oncogène, LMO-2, qui est responsable. L’insertion du provirus dans le premier intron dans l’un des cas, et près du promoteur dans l’autre, provoque un effet enhancer du LTR (long terminal repeat) viral sur la transcription du gène LMO-2. Il en résulte une expression aberrante de la protéine, probablement responsable de la transformation cellulaire. On sait en effet que l’expression aberrante de LMO-2 est associée à une forme de leucémie aiguë lymphoblastique, et que des souris transgéniques pour LMO-2 développent une leucémie en un an. Ces résultats soulèvent néanmoins un ensemble …