Contrôler l’équilibre redox cellulaire: une fonction ubiquitaire pour la protéine prion cellulaire ? Control of cellular redox balance as an ubiquitous function of the cellular prion protein ?

Les encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST) constituent un groupe de maladies neurodégénératives qui provoquent inéluctablement la mort après une période d’incubation longue [1]. L’agent pathogène responsable des ESST - tremblante du mouton ou scrapie, ESB ou maladie de la vache folle et maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’homme - est composé essentiellement, voire exclusivement, d’une protéine nommée PrP^Sc pour forme scrapie (Sc) de la protéine prion cellulaire ou PrP^C. Ces deux isoformes possèdent la même structure primaire mais des conformations différentes. La conversion de la PrP^C en sa forme scrapie serait à l’origine de la maladie. La PrP^C est une protéine ubiquitaire, particulièrement abondante dans les neurones qui constituent les cibles des ESST. La fonction de cette protéine reste encore très énigmatique et très difficile à débusquer. Les souris PrP^-/- dont le gène codant pour la PrP^C a été invalidé sont viables et n’ont pas permis d’élucider le rôle physiologique de la PrP^C. Quatre pistes sont actuellement privilégiées pour identifier la fonction de la PrP^C [2]: (1) la PrP^C participerait au métabolisme du cuivre intracellulaire; (2) la PrP^C aurait dans les neurones un rôle protecteur contre les dommages causés par les radicaux libres. Les cellules cérébelleuses issues de souris PrP^/- et des cellules de neuroblastome infectées par l’agent pathogène sont en effet plus sensibles à un stress oxydant induit [3]; (3) la PrP^C serait impliquée dans les contacts intercellulaires et/ou les phénomènes d’adhérence cellulaire, puisque la PrP^C interagit avec la laminine, le récepteur de la laminine [4] et la N-CAM (neural cell adhesion molecule) [5]; enfin (4), notre équipe a mis en évidence une fonction de signalisation de la PrP^C [6] dans des neurones sérotoninergiques (1C11^5-HT) et noradrénergiques (1C11^NE) dérivés de la cellule souche neuroépithéliale 1C11 [7] ((→) m/s 2001, n°3, p.402). Le ligand physiologique susceptible d’activer la PrP^C n’est pas connu. Des anticorps anti-PrP ont donc été utilisés pour mimer un signal extracellulaire. Le pontage de la PrP^C induit l’activation de Fyn, une enzyme de la famille des Src kinases. Cette voie de signalisation qui implique un complexe PrP^C-cavéoline-Fyn, est déclenchée préférentiellement par les molécules de PrP^C localisées au niveau des extensions des neurones bioaminergiques 1C11^5-HT ou 1C11^NE. La découverte d’une voie de transduction couplée à la PrP^C nous a incités à rechercher les cibles intracellulaires activées en réponse à la ligation de la protéine prion par les anticorps. La stimulation de la PrP^C induit l’accumulation transitoire de dérivés réactifs de l’oxygène (ROS, reactive oxygen species). Ces ROS sont produits à des concentrations semblables non seulement par les cellules neuronales 1C11^5-HT ou 1C11^NE, mais aussi par les cellules indifférenciées 1C11, les cellules hypothalamiques GT1-7 et les lymphocytes T BW5147. Aucune production significative de ROS n’a été observée dans les cellules Thy1^-, dérivées de la lignée BW5147 et qui n’expriment pas PrP^C à la membrane plasmique. Pour tous les types cellulaires, la production de ROS est abolie par l’ajout dans le milieu de culture d’un inhibiteur sélectif de la NADPH oxydase, enzyme de synthèse d’anions superoxydes (O^·̄₂) .Nous établissons donc un lien biochimique entre la PrP^C et la production de dérivés réactifs de l’oxygène. Le couplage de la PrP^C à la production de ROS tel qu’on l’observe dans les neurones, les lymphocytes et les cellules neuroendocrines, pourrait refléter une fonction ubiquitaire de la protéine prion dans le contrôle de l’équilibre redox de la cellule …