Les récepteurs à domaine discoïdine: une variété de récepteurs à activité tyrosine kinase se liant aux collagènes Collagen receptors: discoidin domain family

C’est en recherchant des protéines à activité tyrosine kinase dans les cancers du sein qu’une nouvelle variété de récepteurs appartenant à cette famille fut identifiée [1]. Elle se distingue des autres récepteurs à tyrosine kinase par la présence dans la région amino-terminale extracellulaire d’un domaine homologue à la discoïdine, lectine initialement décrite chez l’amibe Dictyostelium discoideum. De tels domaines ont été également trouvés dans d’autres protéines sécrétées ou associées à la membrane cellulaire comme les facteurs de coagulation V et VIII, les neuropilines qui sont des récepteurs du VEGF (vascular endothelial growth factor) et la rétinoschisine présente dans la rétine. Il existe deux gènes distincts codant pour deux types de récepteurs, DDR1 et DDR2. Si au début de leur histoire, ces récepteurs furent considérés comme orphelins, le rôle connu du domaine discoïdine dans l’agrégation des amibes fit rapidement penser qu’ils devaient intervenir dans l’adhérence à la matrice extracellulaire, ce qui fut confirmé par la démonstration que le collagène était leur ligand physiologique [2]. Les DDR s’ajoutent donc aux intégrines comme deuxième famille de récepteurs du collagène, mais s’en différencient par leur activité tyrosine kinase. DDR1 lie les collagènes I à V ainsi que le collagène VIII alors que DDR2 reconnaît seulement les collagènes fibrillaires I et III. DDR1 se présente sous plusieurs isoformes issues d’un épissage alternatif. Les isoformes a et b diffèrent par la présence dans DDR1b de 37 acides aminés supplémentaires dans la région juxta-membranaire. Les isoformes d et e sont dépourvues d’activité tyrosine kinase et, de ce fait, ne sont pas fonctionnelles. DDR1 est exprimé dans l’ectoderme chez l’embryon, dans les épithéliums, les fibroblastes et les macrophages chez l’adulte. L’expression de DDR2 est restreinte aux muscles, coeur, vaisseaux et tissu conjonctif. Les récepteurs DDR comportent, en plus du domaine discoïdine extracellulaire amino-terminal qui lie le collagène, un domaine transmembranaire, un domaine de glycosylation intermédiaire entre les deux précédents et un domaine intracellulaire porteur de l’activité tyrosine kinase [3]. DDR1 et DDR2 sont détectés sous la forme de protéines glycosylées de 125 et 130 kDa, respectivement. Le traitement par la tunicamycine ramène leur poids moléculaire à 102 et 106 kDa. La liaison du collagène à DDR1 est suivie du détachement d’une protéine soluble de 54 kDa d’une protéine de 63 kDa restant ancrée à la membrane. Ce processus résulte de l’activation d’une endoprotéase présente dans la structure même du récepteur ou d’une protéase de voisinage [4]. Le récepteur se dimérise après sa liaison au collagène. Seul, le collagène natif dans sa configuration de triple hélice est reconnu. Le collagène est actif qu’il soit soluble ou immobilisé. La dimérisation entraîne un réarrangement structural qui se transmet à travers la membrane et provoque l’activation des domaines tyrosine kinases intracellulaires. Il en résulte la phosphorylation de résidus tyrosine qui vont constituer des sites de liaison pour des protéines adaptatrices, première étape de la signalisation. À la différence des autres récepteurs à tyrosine kinase reconnaissant les facteurs de croissance, tels le facteur de croissance épidermique (EGF) ou le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), activés en quelques secondes, les DDR s’activent lentement. Leur phosphorylation n’est détectable qu’après une exposition prolongée au collagène et se maintient plus de 16 heures. Les étapes suivantes de la signalisation sont maintenant mieux connues. La tyrosine kinase Src est nécessaire pour obtenir une phosphorylation maximale de DDR2 et son association à Shc, une molécule adaptatrice. De même, DDR1 après activation se lie au domaine amino-terminal PTB (phosphotyrosine binding) de Shc (Figure 1). L’activation en aval d’autres kinases a été recherchée. Dans les cellules mésangiales de souris, le collagène exerce un effet …