Effets locaux du BDNF et plasticité synaptique: vers une spécificité synaptique Local response to neurotrophic factors

Les neurotrophines qui regroupent le nerve growth factor (NGF), le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), la neurotrophine 3 (NT-3) et la neurotrophine 4/5 (NT-4/5), exprimées dans de nombreuses régions du système nerveux central (SNC) et en périphérie, assurent la survie des neurones du système nerveux, en particulier périphérique, au cours du développement [1] ((→) m/s 1995, n° 8, p. 1141). Mais, outre leurs effets sur la survie cellulaire, elles pourraient également intervenir dans la formation des circuits neuronaux. La synthèse et la libération du NGF et du BDNF par les neurones centraux sont sous le contrôle de l’activité neuronale, et les neurotrophines peuvent en retour moduler les transmissions GABAergiques et glutamatergiques [2, 3]. D’où l’hypothèse d’un rôle important des neurotrophines, et en particulier du BDNF qui est très largement exprimé dans le SNC, dans la plasticité synaptique, c’est-à-dire dans les modifications morphologiques et physiologiques des synapses en réponse à des changements d’activité neuronale [2]. Des expérimentations utilisant l’application de BDNF exogène, l’injection de récepteurs tronqués du BDNF, ou des animaux dont le gène codant pour le BDNF a été inactivé par recombinaison homologue, ont confirmé cette hypothèse. Ainsi, le BDNF a été impliqué dans la potentialisation à long terme des synapses excitatrices de l’hippocampe [4]. Dans un modèle de plasticité synaptique au cours du développement, celui des colonnes de dominance oculaire, le BDNF a été impliqué dans la séparation en colonnes des axones thalamiques dans le cortex visuel [5]. Mais le site de libération du BDNF, pré- ou post-synaptique, doit encore être élucidé [6, 7], et le rayon d’action du BDNF une fois libéré reste peu connu. En effet, une des questions actuellement débattues est de savoir si le BDNF peut intervenir dans un court rayon d’action: s’il est libéré localement, il pourrait agir spécifiquement sur les synapses actives, impliquant cette neurotrophine dans les processus de stabilisation ou de potentialisation sélective de synapses. Deux études récentes abordent ce problème. Horch et Katz [8] ont étudié l’effet de la surexpression de BDNF par un neurone sur la morphologie des arbres dendritiques des neurones adjacents (Figure 1A). L’expérience a été faite dans des tranches de cortex visuel de furet en culture. Les neurones sont transfectés à l’aide d’un canon à gènes et, dans une même tranche, ils peuvent être transfectés soit par l’ADNc codant pour la seule GFP (green fluorescent protein), qui permet une bonne visualisation de leur morphologie, soit co-transfectés par un ADNc codant pour le BDNF et un ADNc codant pour la red fluorescent protéine (pour visualiser les neurones surexprimant le BDNF). Lorsqu’un neurone exprimant seulement la GFP est situé à proximité d’un neurone exprimant le BDNF, son arborisation dendritique est analysée 36 heures après transfection. La reconstruction des arbres dendritiques a permis de déceler une augmentation du nombre de points de branchement et de longueur des dendrites orientés vers le neurone surexprimant le BDNF, mais uniquement de ces dendrites. De plus, cette modification est très locale et ne concerne que les parties distales du dendrite ayant croisé les dendrites du neurone surexprimant le BDNF, jusqu’à une distance de 4,5 μm. Cet effet n’est pas observé si on fait exprimer par les neurones cibles GFP⁺ un récepteur tronqué du BDNF qui agit comme un dominant négatif, indiquant la nécessité d’une action directe du BDNF sur les dendrites. Ces résultats montrent que le BDNF peut agir de façon locale sur les arborisations dendritiques, en favorisant leur croissance et leur complexité. La deuxième étude [9] montre qu’une source de BDNF n’affecte les propriétés électrophysiologiques des terminaisons pré-synaptiques que si elle est située à proximité de ces terminaisons …