Deux ans après, l’activation-induced cytidine deaminase n’a pas livré tous ses secrets Activation-induced cytidine deaminase: a mysterious enzyme

Voilà deux ans qu’une nouvelle molécule, l’activation-induced cytidine deaminase (AID) était décrite et son rôle dans la maturation du répertoire des anticorps clairement démontré. En effet, AID est indispensable, aussi bien chez l’homme que chez la souris, aux deux événements majeurs qui surviennent au cours de la différenciation terminale des lymphocytes B, dans les centres germinatifs des organes lymphoïdes secondaires: la commutation isotypique et la création des mutations somatiques. Les immunoglobulines M (IgM) qui portent une chaîne lourde μ, représentent la première classe d’anticorps synthétisée par les lymphocytes B quand ils se différencient en plasmocytes. Dans le gène codant pour les immunoglobulines, les régions constantes (définissant les différents isotypes) sont organisées de telle façon que l’exon μ est le premier en 5’, suivi de l’exon δ, puis γ, ε, et finalement α. La commutation isotypique consiste en la substitution de la chaîne lourde (H) de l’IgM par celle d’un autre isotype (IgG, IgA, IgE) sans que la spécificité antigénique (portée par la région variable [V] des immunoglobulines) soit modifiée. Cet événement nécessite la recombinaison somatique entre deux régions S (switch) situées en amont de chaque région constante C_H (constant heavy) des chaînes lourdes des immunoglobulines. Le second événement, l’introduction de mutations somatiques dans la région V, est un préalable nécessaire à la sélection positive des cellules B présentant un récepteur de l’antigène (BCR) de forte affinité. Les cellules B exprimant un récepteur de faible affinité, ou bien reconnaissant un auto-antigène, sont sélectionnées négativement et meurent par apoptose. Des mutations du gène codant pour AID sont responsables chez l’homme d’un syndrome d’hyper-IgM (HIGM2) caractérisé par un défaut de commutation isotypique des immunoglobulines et une absence de production des mutations somatiques [1] ((→) m/s 2000, n° 10, p. 1142). Ce phénotype est retrouvé chez les souris dont le gène AID a été inactivé par recombinaison homologue [2]. Pour la première fois, on mettait en évidence un mécanisme commun, dépendant de AID, aux deux processus que représentent la commutation isotypique et la création de mutations somatiques. L’observation, dans les régions de switch S, de mutations somatiques comparables à celles que portent les régions V suggérait elle aussi qu’une voie commune était utilisée dans ces deux événements de la maturation terminale des lymphocytes B [3]. AID agit probablement lors d’un événement moléculaire commun à la commutation isotypique et à la création des mutations somatiques. Au cours de la commutation isotypique, on sait qu’une première étape d’activité transcriptionnelle a lieu dans la région I-CH (intronic-constant heavy chain) aboutissant à la formation de transcrits stériles; cette première étape de transcription est également requise lors de la production des mutations somatiques. Cette activité n’est pas altérée en l’absence de AID comme en témoigne la détection de transcrits stériles [1, 2]. La formation de cassures double-brins de l’ADN est nécessaire à la commutation isotypique afin que la recombinaison entre deux régions S puisse survenir [4]. Cette cassure double-brins est soit « primitive », soit la résultante de cassures « simple-brin » situées sur les deux brins de l’ADN. Plusieurs groupes ont récemment décrit la formation de cassures double-brins de l’ADN dans les régions V au cours de la création des mutations somatiques [5-8], mais ces observations sont de plus en plus controversées et apparaissent non spécifiques [7, 9]. Or, les foyers de réparation des cassures de l’ADN comprenant l’histone H2AX phosphorylée et la protéine de réparation nibrine, qui sont normalement présentes dans les régions S au cours de la commutation isotypique, ne sont pas détectés dans des lymphocytes B de souris déficientes en AID [10]. Ce résultat suggère que AID intervient dans …