Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), un concept et une abréviation en devenir Tyrosine kinase inhibitors (TKI), both an evolutive concept and an acronym

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) regroupent des hémopathies affectant approximativement 5 personnes sur 100000 et représentent environ 90 % de la totalité des leucémies aiguës de l’adulte [1]. Ce sont des affections clonales, touchant la cellule souche hématopoïétique, caractérisées par une accumulation de cellules blastiques ayant un fort potentiel de prolifération, et dont la différenciation est bloquée à un stade particulier. Les réarrangements cytogénétiques, l’âge et l’historique des syndromes pré-leucémiques sont les déterminants majeurs du pronostic. Bien que la chimiothérapie entraîne une rémission chez 50 à 75 % des patients, seuls 20 % survivront, soulignant la nécessité de développer des traitements complémentaires et/ou plus efficaces. Une de ces nouvelles stratégies, récemment développée dans le cas d’hémopathies, consiste à cibler l’activité tyrosine kinase de récepteurs ou de molécules de signalisation intra-cytoplasmiques par des petits composés chimiques agissant en compétition avec l’ATP. L’utilisation de l’ITK STI571 (Gleevec®, Glivec®), développé par la société Novartis, inhibiteur de la protéine de fusion Bcr-Abl, dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques (LMC) en est un exemple remarquable [2]. Une stratégie analogue pourrait être appliquée dans le cas des LAM en ciblant le récepteur hématopoïétique FLT3. En effet, ce récepteur dont la partie cytoplasmique contient une activité tyrosine kinase de classe 3, au même titre que Kit/SCFR (stem cell factor receptor), Fms/CSF1R (colony-stimulating factor-1 receptor, identique au macrophage colony-stimulating factor receptor) et PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), a été décrit à de multiples reprises dans la littérature comme présentant des altérations de type « gain de fonction » dans les LAM. La mutation la plus souvent retrouvée (entre 25 et 30 % des cas selon les études) dans le récepteur FLT3 est une duplication interne en tandem (ITD) d’une séquence palindromique présente dans la région juxta-membranaire du récepteur (codons 591 à 601). Ces duplications peuvent parfois être accompagnées de l’ajout de courtes séquences sans rapport avec FLT3, et sans décalage du cadre de lecture. Plus récemment, un second type de mutation activatrice de FLT3 était identifié (environ 7 % des patients) au niveau de la boucle d’activation du domaine kinase impliquant un acide aspartique en position 835. Ce résidu est homologue à l’Asp⁸¹⁶ du récepteur Kit affecté dans les mastocytoses systémiques et conférant également aux cellules hématopoïétiques un phénotype de cellule transformée. Les deux types de mutations FLT3^ITD et FLT3^D835 conduisent à la dimérisation, l’activation et l’autophosphorylation du récepteur, en l’absence même de la fixation de son ligand (FL, ligand de FLT3). Cette altération se traduit par une activité tyrosine kinase constitutive et une activation des voies classiques de signalisation de FLT3. Ce sont les voies PI3Kinase/AKT, PLCγ, STAT5 et les voies Ras/Erk Kinases qui sont mises en jeu dans la signalisation de ce récepteur. Plus récemment, on a montré que la reconstitution de souris avec des cellules médullaires dans lesquelles les mutations FLT3^ITD avaient été introduites entraînait le développement d’un syndrome myéloprolifératif sans toutefois de progression vers une leucémie aiguë. Cette altération génétique pouvait donc être considérée comme un événement nécessaire mais non suffisant à l’établissement du processus leucémique [3]. Au cours des deux dernières années, des drogues dont l’activité inhibitrice d’autres récepteurs à tyrosine kinase, VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), PDGFR, Kit ou FGFR (fibroblast growth factor receptor), avait été démontrée, ont été testées pour leur activité inhibitrice de FLT3. Ainsi, l’Herbimycine A ou des Tyrphostines (AG1295 et AG1296), sont certes actives, mais leur toxicité et/ou leur IC50 élevées (concentration de la drogue inhibant 50 % de la prolifération de cellules cibles exprimant FLT3), de l’ordre du micromolaire, s’opposent à toute …