Les jonctions paranodales des fibres myélinisées : site d’ancrage, lieu d’interactions Myelin fibre paranodal junctions : anchoring and interaction sites

En permettant l’établissement d’une conduction saltatoire (de saltare, sauter), d’un noeud de Ranvier à l’autre, la myélinisation induit une accélération de la propagation de l’influx nerveux. Cette conduction saltatoire est sous-tendue par l’organisation de la membrane des axones myélinisés en domaines fonctionnels distincts : chaque région internodale est ainsi séparée de la suivante par plusieurs domaines spécialisés : le noeud de Ranvier, portion amyélinique de l’axone, flanqué de part et d’autre par la région paranodale, zone d’ancrage de la myéline à l’axone, puis par la région juxta-paranodale (Figure 1). La constitution moléculaire de ces différents domaines est en cours de dissection. Des résultats récents ont conduit à clarifier l’organisation des constituants moléculaires des jonctions paranodales. De chaque côté du noeud de Ranvier, les lamelles de myéline compacte s’ouvrent en une série de boucles cytoplasmiques apposées entourant l’axone (Figure 2). Ces jonctions paranodales, interposées entre le noeud de Ranvier où sont concentrés les canaux sodiques dépendant du voltage, et les régions juxta-paranodales où sont agrégés les canaux potassiques, ont plusieurs fonctions : zones d’ancrage de la myéline à l’axone, elles participent à l’isolement électrique de la fibre myélinisée ; barrière à la diffusion latérale des composants membranaires, et notamment des canaux ioniques, elles sont un élément indispensable à l’établissement d’une conduction saltatoire ; jonctions axo-gliales, elles sont un site d’interaction privilégié entre la cellule myélinisante et l’axone myélinisé [1]. Les paranoeuds sont caractérisés par la présence de jonctions étroites cloisonnées entre la membrane de l’axone et celle de la cellule gliale. Ces jonctions ressemblent à celles qui sont observées entre les cellules épithéliales des invertébrés et sont dites « de type septé » (septate-like). Deux protéines axonales ont été récemment identifiées dans ces jonctions. Paranodine/Caspr a été découverte simultanément par le groupe de J.A. Girault [2] et celui de E. Peles [3]. C’est une protéine neuronale trans-membranaire, comportant une grande région extracellulaire, un segment transmembranaire et une courte région intracytoplasmique. L’altération majeure des régions paranodales chez le mutant dépourvu de paranodine/Caspr, associée à une diminution des vitesses de conduction nerveuse, est un argument fort en faveur du rôle de paranodine/Caspr dans l’établissement des jonctions axo-gliales [4]. L’existence d’une interaction en cis, sur la membrane axonale, entre paranodine/Caspr et la protéine contactine, molécule d’adhérence à ancrage GPI, a été récemment montrée [5-6]. Cette interaction est indispensable à l’adressage de paranodine/Caspr à la surface de la cellule. L’importance de cette association a été confirmée in vivo, chez le mutant dépourvu de contactine, qui présente, comme le mutant déficient pour paranodine/Caspr, une anomalie majeure des régions paranodales qui perdent leur aspect cloisonné [7]. La neurofascine est une molécule d’adhérence qui appartient à la superfamille des immunoglobulines. Les deux formes majoritaires de 186 kDa et de 155 kDa sont issues d’un épissage alternatif. L’isoforme 186 kDa, neuronale, est caractéristique des axones myélinisés et est détectée au niveau des noeuds de Ranvier et des segments initiaux de l’axone. L’isoforme 155 kDa est d’identification récente et a été localisée sur les boucles paranodales des oligodendrocytes et des cellules de Schwann [8]. Plusieurs études récentes suggéraient que NF155 pût être le partenaire glial du complexe axonal paranodal : la localisation des trois molécules, NF155, contactine et paranodine/Caspr, aux jonctions paranodales était un argument majeur. In vivo, l’étude du mutant dysmyélinique shiverer suggérait une interaction entre paranodine/Caspr et NF155 : ce mutant spontané dysmyélinique, dont la symptomatologie est liée à une délétion du gène codant pour une protéine majoritaire de la myéline, est caractérisé par la formation d’une myéline anormale, non compactée et l’absence de formation des jonctions axo-gliales. Des agrégats …