À la recherche des empreintes perdues : les épigénotypes anormaux Looking for the lost imprintings : abnormal epigenotypes

La nécessité pour un être humain d’avoir un héritage maternel et un héritage paternel est une réalité biologique incontournable. En effet, un certain nombre de gènes, une cinquantaine environ, sont marqués d’une empreinte parentale, les uns d’origine maternelle, les autres d’origine paternelle (voir encadré). L’absence d’empreinte peut avoir des conséquences redoutables en pathologie humaine. La plupart des maladies dues à ces défauts d’empreinte ont été répertoriées ainsi que les différents mécanismes responsables (isodisomie, délétion…) (voir encadré). Mais les gènes et les mécanismes assurant le déclenchement et la maintenance de la méthylation, dans le génome maternel et dans le génome paternel, restaient mal connus. Au cours de ces dernières décennies toutefois, les processus agissant sur le génome, modelage de la chromatine, inactivation du chromosome X, désacétylation des histones, méthylation, sont devenus une véritable science : « l’épigénomique » [1]. Dans ce domaine, plusieurs publications récentes viennent enrichir nos connaissances, par des études chez l’animal d’une part, en pathologie humaine d’autre part. La découverte de plusieurs ADN-méthyltransférases (DNMT) et de protéines voisines (DNMTL), codées par des gènes disséminés dans le génome [2], montrent comment, à partir de cellules germinales où l’empreinte a été effacée, la méthylation est réintroduite au cours de la différenciation des gonocytes mâles et femelles (Figure 1). Grâce à des études chez la souris (en particulier des invalidations génétiques), l’action des divers membres de cette famille, sur les stades de la méhylation et selon le type des cellules, commence à être mieux connue. Ainsi, Dmnt3L (et peut-être Dnmt3a et Dnmt3b), interviendraient sur les cellules germinales au sein desquelles les empreintes paternelles et maternelles ont été effacées. Dmnt3L permet la réexpression de l’empreinte maternelle dans les ovocytes. On ignore encore actuellement comment l’empreinte paternelle est réintroduite dans les spermatogonies. Les gènes soumis à empreinte paternelle sont plus éparpillés dans le génome, mais ils n’en sont pas moins indispensables puisque les produits de fécondation pourvus de deux génomes maternels sont incapables de se développer. En pathologie humaine, les môles hydatiformes se caractérisent par une prolifération anormale des tissus extra-embryonnaires avec présence de villosités trophoblastiques vésiculeuses. Leur fréquence varie selon les ethnies : 1/250 grossesses en Extrême-Orient, 1/1 500 aux États-Unis. Dans 25 % des cas, ce sont des môles partielles (un embryon très malformé et non viable peut exister) qui sont dues à un accident de fécondation de type triploïdie, avec un lot de chromosomes supplémentaires d’origine paternelle. Lorsque la triploïdie est d’origine maternelle, les tissus extra-embryonnaires sont, à l’inverse, très hypoplasiques Dans la plupart des autres cas, il s’agit de môles complètes, survenant de façon sporadique mais pouvant être à l’origine de choriocarcinomes [7]. L’étude génétique révèle une absence d’héritage maternel [8]. La diploïdie correspond à une duplication d’un spermatozoïde haploïde (90 % des cas) ou à la fécondation d’un ovule - anucléé - par deux spermatozoïdes. Il est facile de vérifier la dispermie car, dans ce cas, les allèles étudiés sont différents, alors qu’on trouve une homozygotie pour tous les allèles quand il s’agit d’une duplication du lot haploïde d’un spermatozoïde. Cependant, quelques cas de récurrence avaient été rapportés dans des familles consanguines où les femmes ne réussissaient pas à avoir une seule grossesse normale [9]. Les môles étudiées s’étaient révélées différentes : elles avaient une constitution diploïde avec un héritage maternel et un héritage paternel, comme les zygotes normaux [10]. Pour ces môles dites « biparentales », il fallait donc chercher ailleurs la cause de la prolifération anormale du trophoblaste sans développement d’embryon. La recherche d’une mutation autosomique récessive, vraisemblable chez ces femmes consanguines, fut bientôt confirmée par les analyses de ségrégation …