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Comment le dérèglement de la transcription peut être la cause d’avortementsHow transcriptional dysregulation can lead to abortions[Notice]

  • Stéphane M. Caucheteux et
  • Colette Kanellopoulos-Langevin

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  • Stéphane M. Caucheteux
    Régulations immunitaires et développement,
    Institut Jacques Monod,
    Cnrs UMR 7592,
    Universités Paris 6 et 7,
    2, place Jussieu,
    75251 Paris Cedex 05, France.

  • Colette Kanellopoulos-Langevin
    Régulations immunitaires et développement,
    Institut Jacques Monod,
    Cnrs UMR 7592,
    Universités Paris 6 et 7,
    2, place Jussieu,
    75251 Paris Cedex 05, France.

Les cellules eucaryotes assurent la transcription des ARN grâce à trois polymérases spécialisées alors que les archéobactéries n’en possèdent qu’une seule. Dans tous les cas, c’est la même protéine, la TATA-box-bindingprotein ou TBP, qui permet l’initiation de la transcription. La protéine TBP est extrêmement bien conservée depuis les archéobactéries jusqu’aux eucaryotes supérieurs. Au cours de la phylogenèse, à partir d’un ancêtre des vertébrés tétrapodes, elle a acquis un domaine N-terminal supplémentaire qui participe à l’évolution et au raffinement des complexes de la machinerie transcriptionnelle dans les organismes multicellulaires. L’équipe de E.E. Schmidt a voulu déterminer la fonction de ce domaine N-terminal. En utilisant les techniques de recombinaison homologue chez la souris, 111 des 135 acides aminés de cette région spécifique des vertébrés ont été éliminés, créant des souris tbpΔN qui possèdent ainsi une TBP proche de celle des archéobactéries. Il est surprenant de constater que cette délétion n’altère ni les étapes précoces du développement, ni l’organogenèse. Pourtant, la survie des embryons est affectée dans les jours qui suivent l’organogenèse. En effet, les résultats indiquent que plus de 97 % des embryons homozygotes pour cette délétion et 30 % des embryons hétérozygotes ne peuvent se développer au-delà de la moitié de la gestation. Un certain nombre d’animaux homozygotes et hétérozygotes pour l’allèle tbpΔN peuvent cependant naître et survivre au-delà du sevrage. Dans ce cas, ils sont sains et fertiles à l’âge adulte. Aucun défaut cellulaire ou tissulaire n’est observé chez les embryons porteurs de tbpΔN. Dans seulement 25 % des cas, le placenta des embryons homozygotes mutants présente des altérations histologiques : les circulations sanguines foetales et maternelles sont mélangées, et des caillots de sang maternel se forment. De plus, les cellules géantes du trophoblaste montrent une activité de phagocytose excessive par rapport à la normale. Ces données ont conduit les auteurs à postuler que la mort des embryons était due à des défauts du placenta. Pour valider cette hypothèse, ils ont créé des chimères par agrégation dans lesquelles des embryons diploïdes mutants tbpΔN au stade morula sont fusionnés avec des embryons sauvages tétraploïdes de même stade puis réimplantés chez une mère porteuse. Dans les chimères, les cellules tétraploïdes ne participent qu’à la formation des annexes extra-embryonnaires dont le placenta, alors que les embryons ne sont formés que par des cellules diploïdes mutantes. Dans ces cas de chimères, tous les embryons survivent. Il semble donc que la portion N-terminale de la TBP est seulement nécessaire aux étapes précoces du développement du placenta, ou à son bon fonctionnement. Les auteurs ont ensuite utilisé des souris dont les gènes rag1 ou β2-m ont été inactivés. L’inactivation du gène Rag codant pour la recombinase indispensable au réarrangement du récepteur pour l’antigène des lymphocytes T et B entraîne l’absence de cellules T et B matures fonctionnelles et donc un déficit immunitaire sévère. Les souris β2-m-/- n’ont pas de β2-microglobuline (β2-m), petite protéine qui s’associe à une chaîne α transmembranaire pour former les molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Parmi celles-ci, on distingue des molécules très polymorphes (classe Ia) qui présentent une grande variété de peptides aux lymphocytes T, et des molécules peu (ou pas) polymorphes (classe Ib). D’autres molécules homologues dites class I-like ne font pas partie du CMH mais possèdent une structure très proche et sont associées à la β2-m. Toutes ces molécules sont absentes de la surface des cellules des souris β2-m-/-. Tous les embryons tbpΔN/ΔN survivent chez une mère immunodéficiente rag1-/-. La moitié des embryons [tbpΔN/ΔN, β2-m-/-] est protégée chez …

Parties annexes