Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ : vers une immuno-modulation thérapeutique ? CD4+ CD25+ regulatory T cells: towards therapeutic immunomodulation?

Le thymus produit des lymphocytes T (Ly T) présentant un répertoire très large de spécificités pour les antigènes. Certains de ces Ly T ont un rôle déterminant dans l’élimination spécifique des agents infectieux. D’autres, spécifiques d’antigènes du soi, seront éliminés (délétion clonale) ou leur fonction sera neutralisée; dans ce dernier cas, on parle alors d’anergie. Toutefois, malgré ces « garde-fous » il persiste des Ly T fonctionnels qui reconnaissent des antigènes du soi. Ces Ly T « auto-réactifs », s’ils sont activés, exposent au risque de maladies auto-immunes. Ce processus est contrôlé par des Ly T dits régulateurs qui empêchent l’action des Ly T auto-réactifs potentiellement pathogènes, prévenant ainsi l’émergence de maladies auto-immunes, ce que l’on désigne par le terme de « tolérance dominante ». Des données récentes montrent que les Ly T CD4⁺ exprimant de façon constitutive la chaîne α du récepteur de l’interleukine-2 (CD25) (soit 7-10 % des Ly T CD4⁺) jouent un rôle majeur dans la prévention des maladies auto-immunes. En effet, lorsque l’on provoque un déficit spécifique en Ly T régulateurs CD4⁺CD25⁺ (Ly T_reg) chez des rongeurs qui ne développent pas normalement de maladies auto-immunes, un syndrome auto-immun touchant de nombreux organes apparaît [1]. Par ailleurs, un déficit en Ly T_reg aggrave considérablement le diabète auto-immun des souris NOD (non-obese diabetic) qui développent de façon spontanée cette maladie [2]. Ces données indiquent que les Ly T_reg exercent en permanence un contrôle de l’auto-immunité, ce qui leur a parfois valu la dénomination de natural suppressors. Les mécanismes par lesquels les Ly T_reg contrôlent l’émergence de maladies auto-immunes sont très mal connus. Des expériences récentes réalisées in vivo montrent que ces cellules pourraient bloquer l’activation des Ly T auto-réactifs et inhiber ainsi leur prolifération et/ou leur différenciation en cellules effectrices pathogènes [3], [4]. Des expériences in vitro ont également montré que les Ly T_reg sont des cellules suppressives très puissantes capables d’inhiber l’activation des Ly T CD4⁺ et CD8⁺ en bloquant leur prolifération et leur différenciation [5]. Plusieurs mécanismes d’action pourraient donc être impliqués dans la prévention, par les Ly T_reg, de maladies auto-immunes. L’origine thymique des Ly T_reg est clairement établie par deux types d’arguments: d’une part ces cellules sont présentes dans ce tissu, et d’autre part l’ablation du thymus chez des souris nouveau-nés entraîne un déficit permanent en Ly T_reg [5]. Ces cellules feraient partie d’une lignée cellulaire distincte de celle des lymphocytes T conventionnels, dans la mesure où il ne semble pas être possible de faire se différencier des Ly T_reg CD4⁺ CD25⁺ en Ly T CD4⁺ conventionnels et vice-versa. Même après activation, les Ly T CD4⁺ conventionnels (qui expriment alors également le marqueur CD25 en réponse à cette activation) se distinguent des Ly T_reg sur des critères phénotypiques (perte de l’expression de CD62L par exemple) ou sur des critères fonctionnels (absence d’acquisition de fonctions suppressives) [6]. Des résultats récents indiquent que, au cours de leur développement, seuls sont produits les Ly T_reg qui sont spécifiques d’antigènes exprimés dans le thymus, donc d’auto-antigènes. Contrairement à la majorité des Ly T conventionnels, les Ly T_reg seraient des cellules auto-réactives capables donc de reconnaître de façon spécifique les antigènes tissulaires de l’organisme [4], [7]. Par ailleurs, on sait que l’effet suppresseur des Ly T_reg est strictement dépendant de l’engagement de leur récepteur à l’antigène [5]. Ainsi, si dans un organe, un processus auto-immun associé à une lyse cellulaire apparaît, l’augmentation de la présentation des antigènes tissulaires pourrait …