La relaxine : une ancienne hormone trouve enfin ses récepteurs The receptor for relaxin has finally been identified

L’histoire de la relaxine commence il y a 75 ans lorsque Frederick Hisaw, en étudiant les activités hormonales du corps jaune du follicule ovarien, identifie deux principes actifs, la « corporine », qui induit des transformations de type progestatif dans l’utérus, et la « relaxine » qui provoque un relâchement de la symphyse pubienne [1]. Ce n’est que 50 ans plus tard que la structure de la molécule responsable de l’activité myorelaxante a pu être élucidée [2]. La relaxine est une hormone polypeptidique de structure hétérodimérique appartenant à la superfamille de l’insuline (Figure 1) qui comprend également les insulin-like growth factor-I et -II (IGF-I et -II) et le relaxin-like factor (RLF ou INSL3). Chez la femme, la relaxine est essentiellement produite par le corps jaune alors que chez l’homme, la principale source de relaxine réside dans la prostate [3], [4]. Chez de nombreuses espèces de mammifères comme le porc, le rat ou le cobaye, la relaxine joue un rôle essentiel dans la croissance et le remodelage des organes génitaux pendant la gestation et plus particulièrement au moment de la parturition, en provoquant l’élongation des ligaments pelviens et le relâchement du col de l’utérus [5]. De plus, chez le rat, la relaxine inhibe les contractions spontanées ou induites par l’ocytocine du myomètre utérin. Cependant, chez la femme, la relaxine n’exerce aucune activité sur la relaxation du col de l’utérus pendant l’accouchement. En revanche, dans l’espèce humaine, un pic de relaxine circulante est observé en début de grossesse, au moment de la nidification de l’embryon, et il a été montré que la protéine joue un rôle crucial dans l’induction de la phase de décidualisation [6]. La relaxine, qui favorise aussi l’expression du facteur de croissance endothélial dans l’endomètre utérin, est directement impliquée dans le développement de nouveaux vaisseaux sanguins indispensables à la croissance de l’embryon [7]. Par ailleurs, la relaxine, qui est produite par de nombreux tissus autres que ceux constituant les organes génitaux, n’est pas uniquement une hormone de la grossesse: elle est notamment responsable de la néoangiogenèse après un infarctus ou pendant une cicatrisation, et elle prévient l’apparition de fibrose. Alors que la relaxine était l’une des toutes premières hormones peptidiques impliquées dans la reproduction à avoir été identifiée, son récepteur n’avait toujours pas été caractérisé. Cette lacune vient d’être comblée par l’équipe de Aaron Hsueh qui montre que la relaxine est le ligand naturel de deux récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG) orphelins, les LGR7 et LGR8 [8]. Ce travail démontre une nouvelle fois la pertinence de la stratégie de pharmacologie inverse, laquelle consiste à identifier le ligand d’un RCPG orphelin à partir de fractions purifiées de tissus ou d’une librairie de molécules synthétiques. Toutefois, la démarche suivie par les chercheurs de l’Université de Stanford diffère assez sensiblement de l’approche classique de pharmacologie inverse telle qu’elle a déjà été décrite dans les colonnes de médecine/ sciences [9]-[10]-[11] et mérite donc qu’on s’y arrête. Ces chercheurs ont tout d’abord noté que les souris dont le gène du RLF a été invalidé présentent une anomalie de descente des testicules identique à celle qui est observée chez des souris dépourvues du gène GREAT qui code pour un GPCR orphelin [12], [13]. Ce premier constat les a conduits à émettre l’hypothèse que des polypeptides de type relaxine pouvaient être des ligands de GPCR et non pas de récepteurs membranaires de type tyrosine-kinase comme leur appartenance à la superfamille de l’insuline le suggérait (Figure 2). Le fait que la relaxine provoque un accroissement des concentrations intracellulaires en AMPc dans la plupart de ses tissus cibles, et notamment dans les …