La structure de la protéine prion et la relation avec son infectiosité Correlation between structural element and infectivity of prion protein

Les dépôts de protéines amyloïdes sont le substratum anatomique de nombreuses affections notamment du système nerveux central (maladie d’Alzheimer, angiopathies amyloïdes cérébrales, maladies à prions). Ces dépôts résultent de l’accumulation dans le milieu extracellulaire de protéines normalement solubles sous la forme de précipités insolubles, résistants aux enzymes protéolytiques. En histologie, ces dépôts ont un aspect éosinophile homogène après coloration par l’hématéine-éosine et des propriétés tinctoriales particulières permettant de les reconnaître aisément (affinité pour le rouge Congo, biréfringence en lumière polarisée, métachromasie après coloration au violet de Paris ou à la thioflavine T) [1]. En microscopie électronique, ces dépôts présentent un aspect microfibrillaire.

Dans les encéphalopathies spongiformes humaines (maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique, familiale ou iatrogène, syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker, Kuru et insomnies fatales familiales et sporadiques) et animales, la protéine prion s’accumule pour former des dépôts amyloïdes et est responsable de la transmissibilité potentielle de ces affections (Figure 1). Il existe deux isoformes distinctes de cette protéine prion (PrP), l’une normale (PrP^c), retrouvée dans la membrane neuronale, et l’autre anormale (PrP^Sc), s’agrégeant en structures amyloïdes [2]. Ces deux isoformes ont la même séquence en acides aminés, seule leur conformation dans l’espace varie. Très rarement, la protéine prion cellulaire normale change de conformation, aboutissant à la genèse d’un variant conformationnel pouvant se lier et convertir en cascade la protéine prion normale en variant anormal [3]. Ces protéines prions anormales s’agrègent entre elles dans le milieu extracellulaire [3], ce qui aboutit à la mort neuronale par un mécanisme apoptotique [4].

Figure 1

Aspect histologique des dépôts de protéine prion.

A. Quatre plaques amyloïdes (flèches) observées dans le cerveau d’un patient décédé d’un syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (coloration hématéine-éosine, x400). B. Immunomarquages anti-PrP d’innombrables agrégats de protéine prion observés dans le cadre d’une maladie de Creutzfeldt-Jakob familiale (x100) (clichés dus à l’amabilité du Pr Françoise Gray, Hôpital Lariboisière, Paris, France).

Structure moléculaire des agrégats amyloïdes

Les amas amyloïdes sont composés de fibrilles ou microcristaux visibles en microscopie électronique. Ces fibrilles sont composées de feuillets β constitués de brins polypeptidiques perpendiculaires à l’axe de la fibrille. Récemment, Nelson et al. [5] ont montré que ces brins sont organisés en doublets formés de segments parallèles disposés en regard. Les faces internes de ces doublets sont en étroit contact, à tel point que les molécules d’eau en sont exclues. À la face externe, les doublets de brins sont plus distants les uns des autres. Ces régions entre les feuillets, étant hydratées, fonctionnent comme des zones de contact, permettant la formation d’agrégats (Figure 2). Cet arrangement est non seulement observé pour la protéine prion mais aussi pour de nombreux autres types protéiques.

Figure 2

Organisation tridimensionnelle des fibrilles amyloïdes (d’après [7]).

Genèse des agrégats amyloïdes

Krishnan et Lindquist [6] ont montré, dans un modèle de levure, qu’il existait deux séquences, longues de 15 acides aminés, situées aux extrémités de la protéine prion, formant des interactions moléculaires clés dans la formation d’amyloïde. La première étape de l’agrégation protéique est une désorganisation de ces séquences avec formation d’une structure protéique intermédiaire effondrée (collapsed). L’appariement de ces séquences terminales (N ou C) entre elles aboutit à la formation d’un noyau de nucléation précédant la formation des fibrilles.

Existe-t-il différentes souches de prions ?

Krishnan et Lindquist [6], dans le même article, ont montré que des variations de la longueur du noyau de nucléation et de la nature des interfaces intermoléculaires à ce niveau sont le substratum des différentes « souches » de prions responsables de différents phénotypes in vivo.

Quelles sont les relations entre la structure de la protéine prion et son infectiosité ?

Dans le même numéro de Nature, Ritter et al. [7] ont étudié l’infectiosité de la protéine prion issue du champignon filamenteux Podospora anserina. Ces auteurs ont identifié quatre régions polypeptidiques capables de former des feuillets β dans cette protéine. Des expériences de mutagenèse de ces séquences ont prouvé que seules les régions susceptibles de former des feuillets β, lors de changements conformationnels, étaient responsables de l’apparition d’agrégats protéiques et étaient donc le support de l’infectiosité de la protéine.