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Les peptides en trèfle (trefoil factors, TFF) [1] sont au nombre de trois: TFF1 encore appelé pS2, TFF2 ou spasmolytic peptide (SP) et TFF3 ou intestinal trefoil factor (ITF). Ils sont caractérisés par la présence, en une (TFF1 et TFF3) ou deux (TFF2) copies, du domaine TFF comprenant 3 boucles formées par 3 ponts disulfures. Les TFF sont exprimés et sécrétés au niveau de la muqueuse du tractus digestif, et sont spécifiques d’un tissu donné: TFF1 de l’estomac, TFF2 de l’estomac et du duodénum, et TFF3 de l’intestin. Grâce à leur capacité d’induire la motilité cellulaire, ils prennent part au processus de régénération de l’épithélium gastro-intestinal, lorsque celui-ci est lésé dans certaines maladies inflammatoires, telles que la maladie de Crohn, les ulcères, ou encore la rectocolite hémorragique [1]. De plus, ces peptides interagissent avec les mucines et participent à la formation du mucus qui recouvre la partie apicale de la muqueuse gastro-intestinale et la protège des agressions que pourrait provoquer le milieu contenu dans la lumière intestinale [2]. On peut donc considérer ces peptides comme les gardiens de l’intégrité de la muqueuse gastro-intestinale [1-3].

TFF1 se distingue, au sein de cette famille de peptides, par une fonction supplémentaire de suppresseur de tumeurs gastriques. Cette dernière a été établie à partir d’un faisceau de données provenant, d’une part, d’observations faites chez l’homme et, dpart, d’expériences réalisées chez la souris. Ainsi, alors que la muqueuse gastrique normale synthétise de grandes quantités de TFF1, ce n’est pas le cas dans la moitié des tumeurs gastriques [1]. Cette absence de synthèse est due à des délétions ou à des altérations du gène TFF1 [4], ou encore à des modifications de sa méthylation [5]. De plus, en accord avec ces observations, l’invalidation du gène TFF1 par recombinaison homologue chez la souris conduit au développement systématique d’adénomes antro-pyloriques pouvant parfois dégénérer en carcinomes [6]. Enfin, même si l’argument est indirect, il faut signaler le taux relativement faible de cancers de l’estomac observés dans une population présentant une trisomie 21 (Down’s syndrome). Or, le gène TFF1 est justement localisé sur ce chromosome [7].

Dans une étude récente émanant de notre laboratoire, l’analyse de plusieurs lignées de cellules d’origine gastro-intestinale (HCT116, IEC18, AGS), exprimant TFF1 après transfection de l’ADNc, ou traitées par la protéine TFF1 recombinante pure, a permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans cette fonction de TFF1 [8].

Dans tous les cas que nous avons étudiés, la présence de TFF1 est associée de façon significative à une augmentation du nombre de cellules en phase G1 du cycle cellulaire. L’étude de quelques marqueurs des différentes phases du cycle cellulaire tels que la cycline D1, le PCNA (proliferating cell nuclear antigen) et la cycline B1 confirme une modification de la répartition des cellules dans le cycle au détriment des phases prolifératives S et G2/M. La régulation du cycle cellulaire est sous le contrôle de kinases spécifiques, les Cdk (cyclin dependent kinases), elles-mêmes contrôlées par des inhibiteurs spécifiques, les CdkI (cyclin dependent kinase inhibitors). Les quantités de CdkI sont augmentées en présence de TFF1, conduisant à une modulation des activités des protéines pRb (rétinoblastome) et E2F, deux molécules clés du passage de la phase quiescente G1 à la phase proliférative S [9, 10]. Ainsi, l’activité du facteur de transcription E2F, responsable de l’expression de molécules indispensables à la phase S, est diminuée en présence de TFF1.

Non seulement le peptide TFF1 est anti-prolifératif, mais il est également anti-apoptotique: que les stimulus utilisés pour induire l’apoptose soient d’origine chimique (butyrate, céramides) ou physique (anoikis), ou encore par l’expression forcée de la molécule pro-apoptotique bad, la présence de TFF1 entraîne toujours une diminution de la mort cellulaire associée à une réduction partielle ou totale de l’activité des caspases-3, -6, -8 et -9 impliquées [8]. La caspase-9 est une caspase majeure située à l’origine de la cascade des caspases [11]. Son activation se fait par clivage au niveau d’une structure particulière, l’apoptosome. Cette maturation n’est pas altérée par la présence de TFF1, suggérant que des inhibiteurs de type IAP agissant directement sur la forme active de la caspase-9 [12] pourraient être responsables de l’inactivation des caspases en présence de TFF1.

Ces deux fonctions, anti-proliférative et anti-apoptotique de TFF1, bien que paradoxales, sont compatibles avec une fonction de suppresseur de tumeurs. C’est ainsi qu’agit aussi pRb, un suppresseur de tumeurs indispensable à l’ontogenèse rétinienne [9, 10]. En effet, la coexistence de ces deux fonctions assure une différenciation tissulaire optimale, bloquant les cellules en G1, mais les protégeant d’une apoptose souvent associée à un arrêt du cycle cellulaire. Cette fonction de « facteur de différenciation » de TFF1 est tout à fait en accord avec toutes les données collectées à ce jour sur TFF1 tant in vitro qu’invivo [1, 8]. Il reste maintenant à établir quelles sont la (ou les) voie(s) de signalisation capables de transmettre, au sein de la cellule, l’information provenant de ce peptide extracellulaire. La recherche de récepteurs spécifiques de TFF1 s’est toujours révélée infructueuse. La question reste posée de savoir si certaines mucines avec lesquelles TFF1 interagit directement pourraient jouer ce rôle [2].