La voie Notch au centre du mécanisme de leucémogenèse dans un modèle murin de leucémies T Notch activation during T-cell leukemogenesis in Ikaros-deficient mice

Le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) repose principalement sur des protocoles de chimiothérapie et de radiothérapie, lourds à supporter, et qui échouent pour environ 25 % des patients. Tout comme pour la leucémie myéloïde chronique (traitée avec l’Imatimib, inhibiteur de tyrosine kinase ciblé sur bcr-abl), la définition d’une thérapie ciblée sur les voies moléculaires impliquées dans la transformation des LAL-T pourrait améliorer ces traitements. La voie de signalisation en aval des récepteurs Notch, qui est spontanément activée dans les cellules leucémiques de près de 50 % des patients atteints de LAL-T [1], est à cet égard une cible particulièrement prometteuse. Les récepteurs membranaires Notch (il en existe 4, mais c’est surtout de Notch1 qu’il s’agit ici), après interaction avec des ligands présents sur d’autres cellules, subissent une cascade de clivages protéolytiques, notamment par la γ-sécrétase, qui libère leur partie intracellulaire qui agit ensuite comme cofacteur transcriptionnel ((→) m/s 2006, n° 8-9, P. 685). Chez les patients atteints de LAL-T, l’activation de Notch est souvent associée à des mutations du gène Notch1 qui augmentent sa sensibilité au clivage par la γ-sécrétase (mutations du domaine d’hétérodimérisation), ou qui entraînent des troncations dans la partie carboxyterminale augmentant l’activité de cette protéine [1]. Ainsi l’utilisation d’inhibiteurs de γ-sécrétase (IGS) est envisagée comme approche thérapeutique pour ces leucémies. Plusieurs questions restent cependant sans réponse : les IGS sont-ils efficaces comme moyen thérapeutique ? Quels sont les mécanismes qui conduisent à l’activation de Notch1 ? Lesquelles parmi les cibles de Notch1 sont responsables de ses propriétés oncogéniques ? La caractérisation par notre équipe d’un nouveau modèle murin de leucémies T dépendantes de Notch (souris Ik^L/L) [2] permettra d’aborder ces questions dans un système facilement manipulable. Les souris Ik^L/L portent une mutation hypomorphe dans le gène codant pour Ikaros [3], un répresseur transcriptionnel de la famille des protéines à doigts de zinc [4]. Plusieurs études ont impliqué Ikaros comme un gène suppresseur de tumeurs pour les leucémies/lymphomes T. Ainsi, des pertes alléliques, ou des mutations ponctuelles conférant à Ikaros une action dominante négative sont fréquemment détectées dans des lymphomes thymiques murins induits par des agents mutagènes ou par irradiation [5-7]. De même, toutes les souris Ik^L/L, comme celles dont le gène contient des mutations de type « dominant-négatif » d’Ikaros, développent des lymphomes thymiques [2, 8, 9]. Chez les souris Ik^L/L, les tumeurs émergentes sont détectées dans le thymus entre l’âge de 2 et 3 mois, évoluent souvent en leucémie, et tuent toutes les souris avant l’âge de 6 mois. La constance de ce phénotype fait donc de cette lignée un outil de choix pour appréhender les mécanismes impliqués dans la transformation des thymocytes. Grâce à une analyse du profil transcriptionnel, nous avons observé que plusieurs gènes cibles de la voie Notch (Notch1, Hes-1, Deltex-1, pTα) étaient toujours fortement exprimés dans les tumeurs Ik^L/L, indiquant l’activation de cette voie. L’activation récurrente de la voie Notch dans les tumeurs Ik^L/L a été confirmée par la présence abondante de formes clivées nucléaires de Notch1 (Figure 1). Cette activation est de plus un événement précoce, puisqu’on la détecte déjà dans les tumeurs émergentes. L’analyse des formes nucléaires de Notch1 dans les tumeurs Ik^L/L a par ailleurs révélé la présence fréquente (environ 70 % des cas) de formes clivées plus petites que la forme attendue de 120 kDa (Figure 1). Ces formes tronquées résultent de mutations ponctuelles dans les séquences codant la région carboxy-terminale, induisant un décalage de phase conduisant à la délétion du domaine PEST (impliqué dans la stabilité de Notch1). …