Wnt et cellules souches intestinales : des liaisons dangereuses… Wnt and gastrointestinal stem cells: dangerous connections

La notion de cellules souches cancéreuses date des années 1950 mais pendant longtemps les scientifiques n’ont pas été en mesure de prouver leur existence. Récemment, différents travaux ont permis d’apporter des rapports de causalité entre cellules souches et cellules cancéreuses [1]. En effet les cellules cancéreuses partagent un grand nombre de similarités avec les cellules cancéreuses. Il devient donc urgent de mieux comprendre ces cellules souches qui ne nous veulent pas que du bien… Mieux comprendre une cellule souche, c’est une étape probablement clé pour l’étude des mécanismes impliqués dans l’initiation du processus tumoral. L’épithélium intestinal est un exemple frappant de cette corrélation entre cellules souches et cellules cancéreuses [2]. Les cellules de l’épithélium intestinal sont régénérées tout au long de la vie. Dès la naissance se constitue le compartiment cryptique dans lequel résident les cellules prolifératives, cellules souches et progéniteurs (Figure 1). Suite à une division asymétrique, une cellule souche donne naissance à une nouvelle cellule souche et à un progéniteur destiné à se différencier. Il est bien établi que les cellules souches intestinales donnent naissance aux quatre types de cellules épithéliales différenciées : cellules neuroendocrines, cellules à mucus, entérocytes, et cellules de Paneth. L’homéostasie de l’épithélium intestinal est donc assurée grâce à un équilibre entre la production des cellules différenciées, leur migration dans la villosité vers la lumière intestinale, et leur élimination par apoptose [3]. Le renouvellement permanent de cet épithélium s’effectue en 3 à 5 jours chez la souris. Les travaux de C. Leblond ont permis d’identifier pour la première fois en 1959 les cellules souches de l’épithélium intestinal grâce à leur capacité de rétention du BrdU. Ainsi 4 à 5 cellules souches, enfouies dans le fond de chaque crypte, sont responsables de l’auto-renouvellement incessant de cet épithélium (Figure 1). Malheureusement, ces cellules souches restent une énigme pour les chercheurs. Il n’y a jusqu’à ce jour aucun critère fiable phénotypique ou moléculaire permettant de les distinguer de leurs descendants immédiats, les progéniteurs. Récemment, la voie de signalisation Wnt, connue pour son rôle clé au cours du développement embryonnaire, a été impliquée chez l’adulte dans le contrôle des cellules souches de l’épithélium intestinal (Figure 2). Cela a été démontré par deux approches réciproques par inhibition ou activation de la signalisation Wnt. La délétion du facteur de transcription Tcf4, effecteur clé de la voie dans les cellules souches intestinales ou l’expression de Dickkopf-1 (Dkk-1) ((→) m/s 1998, n° 10, p. 1144) inhibiteur spécifique de la voie, entraîne l’absence du compartiment cryptique [4-6] (Figure 3). Parallèlement à ces découvertes, il fut démontré qu’une activation aberrante de cette voie de signalisation est retrouvée dans plus de 80 % des cancers colorectaux sporadiques par mutation du gène APC, suggérant que cette voie pouvait être impliquée à la fois dans le contrôle normal et pathologique du compartiment souche. Tout d’abord, le groupe de H. Clevers a montré que le programme génétique des cellules cancéreuses coliques était similaire à celui du compartiment cryptique [7]. Ensuite, notre équipe a récemment développé un nouveau modèle murin permettant d’étudier les effets précoces de l’activation de la signalisation Wnt dans l’épithélium intestinal. Nous avons invalidé de façon conditionnelle et inductible le gène Apc (Adenomatous Polyposis Coli), régulateur négatif de la voie [8] (Figure 2). Cette stratégie nous a permis d’étudier les conséquences de l’absence d’Apc dans l’ensemble des cellules épithéliales de l’intestin, cellules prolifératives et cellules différenciées. Très rapidement après la perte d’Apc, s’installe une dysplasie sévère caractérisée par un accroissement du compartiment de prolifération, des anomalies de la différenciation et un retard de migration cellulaire (Figure …